西药的专利保护和开发策略

西药的专利保护和开发策略专利局化学发明审查一部赵喜元西药的专利保护和开发策略•西药发明专利申请的概况•西药专利申请的申请时机和申请程序•西药发明专利的审查•西药的专利保护和开发策略一、西药发明专利申请的概况•申请的数量•国内外申请的特点•发明的主题1、西药发明专利申请数量01000200030004000500060002001年药物2001年西药处2002年西药处总量国内国外2、国内外专利申请的特点•国外申请–案卷长–保护范围大–实质问题多•国内申请–案卷短–保护范围小–形式问题多3、发明主题类型•产品–药物化合物(天然提取物)–组合物(制剂)•方法–化合物的合成方法–天然产物的提取方法–组合物的制备方法•用途–新的适应症组合物发明•剂型的改进–定时–定量–定点•增效组合物二、药物专利申请的申请时机和程序•申请专利的时机－完成发明–发明目的已经提出–技术方案已经确定–发明目的已经实现2、申请专利和申请新药的区别•专利–专利局–时机–要求•新颖性•创造性•实用性–保护期•新药–药政–时机–要求•安全性•有效性•稳定性–监测期3、发明专利的申请程序•撰写申请文件•提交申请文件并缴费•受理•初步审查•公开3、发明专利的申请程序•请求实质审查并进入实审•实审并发出审查意见通知书•答复•结案•办理证书4、申请文件的撰写•说明书撰写•权利要求书撰写•说明书摘要撰写说明书撰写•清楚•完整•充分公开说明书组成部分说明书组成部分撰写思路要点发明名称由技术领域中的内容或要求保护的主题概括简明技术领域由发明内容中的“要做什么”概括恰当背景技术文献概述客观发明内容对“要做什么”、“怎样做”和“做得怎样”进行展开描述目的明确、方案详细、效果有说服力附图说明对附图进行说明简要具体实施方案对“怎样做”和“做得怎样”进行具体描述方案实例要具体、有代表性，效果实例要有说服力说明书驱肠虫药溶液剂及其制备方法技术领域本发明涉及驱肠虫药溶液剂。尤其是涉及含活性组分氯硝柳胺的驱肠虫药溶液剂。背景技术氯硝柳胺(2’,5-二氯-4’-硝基水杨酰苯胺)是Bayer(Pty)Ltd.销售的已知的驱肠虫药，其商品名为“Lintex”。已知的氯硝柳胺溶液剂是以氯硝柳胺液体介质悬浮液的形式存在的。通常，将这些悬浮液20％(g氯硝柳胺/100ml载体)的制剂以每4kg体重1ml的剂量给予动物，可用于控制绦虫和/或锥形吸虫感染。Nurtaeva,K.S.等人在MedParazitol(Mosk)1973,42:86中报道了一项关于各种氯硝柳胺盐抗寄生虫功效的研究。钠盐显示出良好的活性。该试验化合物是以5％淀粉的混合物形式或水悬浮液的形式提供的。然而，现有的氯硝柳胺制剂均存在驱虫效果不佳的问题。需要使用较大剂量的氯硝柳胺才能达到驱虫的目的。本发明现已解决了这一问题。发明内容意外地发现，如果以本发明溶液剂形式给予氯硝柳胺，大大减少剂量的氯硝柳胺即可有效地控制绦虫和/或锥形吸虫感染。本发明提供驱肠虫药溶液剂，它包含可药用多元醇有机溶剂和驱肠虫有效量的并溶解在所述有机溶剂中的氯硝柳胺的盐。可药用多元醇有机溶剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、异丙醇和这些溶剂的混合物。在本发明实例中，所述溶剂包括丙二醇和甘油的混合物，优选1：1（体积：体积）比率。在本发明另一实例中，所述溶剂包括丙二醇。在本发明实例中，氯硝柳胺盐可包括非金属盐。在本发明优选实例中，该盐包括氯硝柳胺的葡甲胺盐。其它氯硝柳胺的非金属盐如哌嗪盐和乙醇胺盐是已知的。在本发明另一实例中，氯硝柳胺盐可包括金属盐。所述金属盐可包括锡盐。然而优选地，所述盐选自碱金属盐和碱土金属盐。在本发明优选实例中，所述金属盐优选地，新鲜制备溶解在有机溶剂中的氯硝柳胺的盐。可通过将适用于制备氯硝柳胺盐的碱溶解在溶剂中，然后加入氯硝柳胺获得该盐。优选地，先将碱溶解在溶剂中并且接着加入氯硝柳胺。可搅拌和/或加热以辅助化合物溶解在溶剂中。也可以将该溶液过滤。在本发明优选实例中，将氢氧化钠溶解在溶剂中，然后将氯硝柳胺加到该溶液中。通过该方法得到稳定的溶液。所述的“驱肠虫有效量”是指溶液剂中含有的氯硝柳胺盐的量能有效地驱肠虫。给药对象不同(如人或动物)，该有效量也不同。从产品的角度来看，该量取决于氯硝柳胺盐的浓度和溶液剂的体积。溶液剂的体积对给药对象来说是合适的。氯硝柳胺盐的浓度可在合适范围内变化。浓度变化范围取决于给药量、给药体积和氯硝柳胺盐在溶剂中的溶解度。例如，浓度范围为1％-20%(g/ml)。另外，驱肠虫药溶液剂也可以包含其它活性组分。该组分可用于扩大该制剂的治疗范围。例如，所述溶液剂可包含左旋咪唑的碱或氢卤酸盐，例如盐酸盐，或者磷酸盐作为补充的活性组分，使得所得到的组合制剂可有效地抗绦虫和锥形吸虫感染(由于存在氯硝柳胺)并且抗蛔虫，因为，已知左旋咪唑是抗蛔虫有效的。抗氧剂也可以包含在该溶液中并且优选地在将碱加入溶剂中时加入。抗氧剂可包括偏亚硫酸氢钠。也可以使用其它适宜的添加剂如防腐剂和矫味剂。本发明溶液剂可用作兽医或人用驱肠虫药。它可通过口服(以液体或在胶囊中的液体形式或以利用上述溶液制备的颗粒剂或片剂形式)给予。本领域技术人员可根据实际情况容易地确定给药剂量，如10mg/kg体重。本发明另一方面提供制备驱肠虫药溶液剂的方法，它包括-提供可药用多元醇有机溶剂；和-通过形成可药用的溶解在溶剂中的氯硝柳胺盐，将氯硝柳胺溶解在溶剂中。可通过提供可药用的氯硝柳胺盐并且将所述盐溶解在多元醇有机溶剂中，将氯硝柳胺溶解在所述溶剂中。另外，优选新鲜制备可溶的氯硝柳胺盐。如按上文所述方法原位制备可溶的氯硝柳胺盐。优选地，在无水条件下实施本方法。通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。具体实施方式实施例1丙二醇/甘油为溶剂的氯硝柳胺钠溶液在搅拌下，将0.5g研磨的(即粉末状)NaOH和0.1g研磨的偏亚硫酸氢钠溶解在100ml丙二醇中。有必要将丙二醇略加热以便有助于这些物质的溶解。在搅拌下，向该溶液中缓慢地加入4g粉末状(通过80目筛)无水氯硝柳胺直至溶解，形成4％的(g氯硝柳胺/100ml丙二醇)氯硝柳胺溶液。将所得到的溶液过滤并装入密封瓶中。小心不要将水带入该溶液中，因为这样可导致终产物变质，其变质的迹象为原来澄清的溶液变成棕黄色。通过用4％的溶液在小羊身上初步试验其抗绦虫和锥形吸虫感染作用的方法来测试该溶液。结果表明，少量本发明氯硝柳胺溶液与大量以常规氯硝柳胺悬浮液形式提供的氯硝柳胺同样有效。丙二醇可用甘油或甘油与丙二醇的1：1(体积比)来替换。实施例2口服氯硝柳胺制剂对小羊自然感染蒙尼绦虫(Monieziaexpansa)作用的评价在各种剂量下，测定按实施例1方法制备的本发明4％氯硝柳胺溶液(“试验品”)和通过商业渠道获得的20％(g氯硝柳胺/100ml载体)悬浮液形式的氯硝柳胺制剂(“标准品”)控制蒙尼绦虫的功效。以指定的剂量40或50mg/kg给予标准品。该试验在申请者的农场进行。在实验室进行蒙尼绦虫饮食物和染色的测定并进行鉴定。在该试验中使用大约2个月的Dorper羊。在试验过程中，将这些羊圈在家畜栏中并喂苜蓿和自来水。试验的前提条件是，用自然感染的羊进行杀绦虫剂试验。可迅速地诊断活体动物中的蒙尼绦虫。用卵形态和分泌的链体绦虫进行判断。通过摇晃对照试验方法来进行。动物；标准品组动物用标准品(指定剂量为50或40mg/kg)治疗并且一组动物用作对照的未治疗对照动物(“对照品”)。在试验前一天和试验后的3天内，给每个试验动物带上粪便收集袋。由此收集到的粪便用来测定所存在的链体绦虫。将每个试验动物在治疗4天后处死并接着进行下列步骤：1、将动物无痛苦处死、剥皮并将腹腔打开。取出胃肠道并由此采集小肠和盲肠/结肠。将这些用动物的标记号标记。2、将肠放在桶中。将水加到该肠的两端中，每端填充大约1－2米。3、让水从肠的两端流动通过该肠直至在位于桶的底端形成一个环路。4、将肠的一端放松并通过用手指轻轻地滑动该器官，推动肠中的水。5、将该器官用内脏剪刀沿其整个长度方向剪开，然后，将该肠壁用水蒸气彻底洗涤。加入福尔马林防腐剂后，将该肠密封在玻璃罐中。这样做的目的是以备下面的试验可能需要。6、采集饮食物、通过Endecotts筛冲洗并贮存在玻璃罐中，用于实验室直接在阳光下、在塑料盘中检测。结果如下：动物数药物剂量尸检发现感染的动物7试验品6mg/kg27试验品8mg/kg27试验品10mg/kg07试验品20mg/kg07试验品40mg/kg07标准品40mg/kg27标准品50mg/kg07对照品-5结果表明，剂量为10mg/kg化合物的试验品与剂量为50mg/kg标准品的标准品是同样有效的。权利要求书的撰写•要求–清楚－保护范围清楚–简明－不要写入无关的内容–得到说明书的充分支持•独立权利要求•从属权利要求独立权利要求的撰写•不依赖于其他权利要求•保护范围大•撰写方式–划界式－使用一篇对比文件进行划界，“1、一种药物组合物，含有A，其特征在于还含有B。”–非划界式－不区分与现有技术共有和区别的技术特征“1、一种药物组合物，，其特征在于含有A和B。”独立权利要求的撰写•撰写方式–一体式－前序和特征在一起，“1、硝酸甘油在制备治疗心绞痛药物中的应用。”–引用式－有引用的描述但属于独立权利要求，“2、权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于将A和B进行混合。”从属权利要求的撰写•从属于其引用的权利要求•进一步限定•组成–引用部分－引用的权利要求及其主题，如“2、权利要求1的溶液剂”–限定部分－对引用权利要求中的技术特征进行进一步的限定，如“其中所述有机溶剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇。”权利要求书1、驱肠虫药溶液剂，它包含可药用多元醇有机溶剂和驱肠虫有效量的并溶解在所述有机溶剂中的氯硝柳胺的盐。2、权利要求1的溶液剂，其中所述有机溶剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、异丙醇和这些溶剂的混合物。3、权利要求2的溶液剂，其中所述有机溶剂为丙二醇和甘油的混合物。4、权利要求2的溶液剂，其中所述溶剂为丙二醇。5、上述权利要求的任一溶液剂，其中所述氯硝柳胺的盐为非金属盐。6、权利要求5的溶液剂，其中所述盐为氯硝柳胺的葡甲胺盐。7、权利要求1-4的任一溶液剂，其中所述氯硝柳胺的盐为金属盐。8、权利要求7的溶液剂，其中所述盐选自碱金属盐和碱土金属盐。9、权利要求8的溶液剂，其中所述金属盐为氯硝柳胺的钠盐。10、权利要求1的驱肠虫药溶液剂的制备方法，它包括提供可药用多元醇有机溶剂；和通过形成可药用的溶解在溶剂中的氯硝柳胺盐，将氯硝柳胺溶解在溶剂中。说明书摘要本发明涉及驱肠虫药溶液剂及其制备方法，其中包含可药用多元醇有机溶剂和驱肠虫有效量的并溶解在所述溶剂中的氯硝柳胺的盐。该驱肠虫药溶液剂具有更有效的驱肠虫作用。三、西药发明专利的实质审查•实用性的审查–处方•说明书的审查–是否公开充分的审查•技术方案：组分名称、含量、方法•技术效果：发明完成实质审查(续)•权利要求的审查–权利要求是否清楚•保护的主题•技术特征–是否是不能授予专利权的主题•疾病的治疗方法•疾病的诊断方法实质审查(续)–新颖性•包含了现有技术•等效替换•与现有技术相同–创造性•解决了现有技术这存在的但一直未能解决的问题•具有意想不到的效果实质审查(续)–权利要求是否得到说明书的支持的审查•实质支持•形式支持•申请文件修改的审查–是否扩大了保护范围–是否增加了新的技术方案四、西药的专利保护和开发策略•西药的专利保护策略－有效、有力–物质要先－优先考虑物质保护•物质保护是绝对保护–范围要大－在发明的基础上进行适度扩展•组分扩展•含量扩展举例(适度扩展)•七氟烷氟代醚(包括恩氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、五氟烷等)•氧化铝路易斯酸•水路易斯酸抑制剂(丁基化的羟基甲苯、羟苯甲酸甲酯)•玻璃瓶产生路易斯酸的玻璃、塑料、钢或其他包装•(WO98/32430)四、西药的专利保护和开发策略•西药的专利保护策略－有效、有力–特征要少－独立权利要求记载必要技术特征•特征越少保护范围越大–主题要全－符合单一性的前提