医学免疫学总结——细胞因子

细胞因子（CK）本章教学大纲【目的要求】掌握细胞因子的概念与特点掌握细胞因子的分类熟悉细胞因子的生物学活性了解细胞因子受体细胞因子概念：细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，刺激细胞活化、增殖和分化等功能。第一节细胞因子的共同特点细胞因子的命名1.根据来源：单核因子、淋巴因子等2.根据结构和功能：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子CSF、肿瘤坏死因子TNF、趋化性细胞因子、生长因子GF一、细胞因子的基本特性小分子蛋白质（8~30kD）单体存在可溶性高效性与相应的受体结合发挥作用可诱导产生半衰期短效应范围小，近距离作用二、细胞因子的作用方式三、细胞因子的功能特点1.多效性：一CK多靶多效2.重叠性：多CK一靶一效3.协同性：一CK强化它CK4.拮抗性：一CK抑制它CK5.网络性：多CK互相平衡6.多源性7.双重性第二节细胞因子的分类及功能细胞因子的分类白细胞介素(Interleukin,IL)是能够介导白细胞与白细胞之间和白细胞与其他细胞之间相互作用的细胞因子.IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,……IL-38（一）IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源主要由活化的巨噬细胞和内皮细胞产生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物学功能（1）刺激T细胞表达IL-2R及分泌IL-2。（2）参与炎症反应。（3）刺激造血。（4）诱导内皮活化促凝血。（5）致热源---发热。（二）IL-2(又称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源主要由活化T细胞产生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进增殖，细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。（三）IL-41.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。（四）IL-61.细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。（五）IL-101.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制TNF/IL-1/IL-12等细胞因子产生；（2）抑制Th1细胞应答；（3）抑制炎症反应；（4）可促进B细胞分化增殖。（六）IL-121.细胞来源主要B细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞活性及产生IFN-γ；（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2,IFN-γ（3）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE产生。（4）协同IL-2诱生LAK细胞；（5）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；干扰素(interferon,IFN)由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白.I型干扰素：IFN-α,IFN-β;产生细胞：病毒感染细胞、白细胞、成纤维细胞等；作用：抗病毒，抗肿瘤，促进MHC分子的表达（免疫调节）II型干扰素：IFN-γ；产生细胞：活化T细胞和NK细胞；作用：重要的免疫调节功能增强固有性免疫应答作用增强适应性免疫应答作用增强Th1细胞的活性肿瘤坏死因(Tumornecrosisfactor,TNF)TNF-α:巨噬细胞产生（LPS）；TNF-β:又称为淋巴毒素(lymphotoxin,LT），主要由活化T细胞产生。TNF-α和TNF-β共用受体，功能相似，低浓度——直接诱导肿瘤细胞凋亡；高浓度——引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克，与恶液质有关。包括CD40L、FasL、Trail等30余种集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。体内——刺激造血和细胞的分化。成份：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-11、IL-3趋化因子(Chemokine)趋化因子是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。功能：招募血液中的单核，中性粒，淋巴细胞进入感染部位。分类：根据分子N端半胱氨酸（Cys）的数量、位置、排列方式不同，趋化因子被分为四个亚家族。四个亚族CXC、CC、C和CX3C趋化因子…CXC……C……C……CC……C……C……C…………C……CX3C……C……C…生长因子(Growthfactor,GF)具有刺激细胞生长作用的细胞因子.第三节细胞因子受体一、细胞因子受体分类（胞膜外区aa序列同源性）I型细胞因子受体家族：(造血因子受体家族)II型细胞因子受体家族：(干扰素受体家族)III型细胞因子受体家族：(肿瘤坏死因子受体家族)Ⅳ型细胞因子受体家族：(免疫球蛋白超家族)趋化因子受体（CKR）家族：(GPCR)1.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。2.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括I型、II型IFN的受体。3.免疫球蛋白超家族受体(1)结构特点膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括IL-1、IL-18、M-CSF、SCF的受体4.Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)（1）结构特点膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括TNF受体、NGF受体、FasL及CD40L。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)（1）结构特点含有7个疏水性跨膜区(α-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括CXCR---结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR---结合CC型趋化因子（如MCP-1）。CCR5---HIV感染巨噬细胞和记忆性T细胞辅助受体二、细胞因子受体结构特征多亚单位受体结合亚单位；信号传导亚单位共用亚单位(共有链)共有信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位1)γ链（γc）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21的受体共有；2)β链IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130IL-6、IL-12的受体共有。三、可溶性细胞因子受体（1）.作为相应细胞因子的运载体（2）.与膜受体竞争配体四、细胞因子受体拮抗剂例如IL-第四节细胞因子的生物学活性调控免疫细胞的发育、分化、功能调节机体的免疫应答抗感染作用促进凋亡，直接杀伤靶细胞抗肿瘤作用第五节细胞因子与临床1.细胞因子风暴（H5N1）机体感染微生物→多种细胞因子迅速大量产生→急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭2.致热与炎症病理损伤内源性致热源（IL-1、IL-6、TNF-α）3.肿瘤的发生与逃逸肿瘤细胞分泌IL-10等抑制性细胞因子。4.免疫系统相关疾病超敏反应：IL-4→IgE自身免疫病免疫缺陷病器官移植排斥反应细胞因子与疾病的发生（1）TNF-α增高--类风湿关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和银屑病TNF-α拮抗剂对上诉疾病有治疗作用（2）TGF-β抑制免疫功能，与肿瘤逃逸相关⑶.细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）IL-2受体γ链缺陷→IL-2、IL-4、IL-7功能障碍HIV感染导致Th细胞破坏，免疫功能降低⑷.细胞因子表达过高炎症、自身免疫病、变态反应和休克等可导致某些细胞因子水平异常升高风湿性关节炎患者滑膜液中IL-1、IL-6和IL-8明显高于正常人，并且可进一步促进炎症反应，加重病情。⑸.可溶性细胞因子受体增高膜上面的CKR脱落竞争性的结合细胞因子抑制细胞因子的功能可溶性IL-2受体升高----系统性红斑狼疮。临床应用1.感染性疾病IL-1R拮抗剂、TNF-α单抗治疗BSSIFN-γ：抗病毒感染IL-5:抗寄生虫感染IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞的减少2.肿瘤IL-2LAK细胞3.移植物排斥抗IL-2/IL-2R4.血细胞减少症EPO、GM-CSF5.自身免疫性疾病IL-10IL-2/IL-2R学习要点掌握细胞因子的命名和分类；细胞因子的作用方式和特点；熟悉白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的定义和细胞因子的主要生物学效应；了解细胞因子受体家族；与细胞因子及其受体相关的生物制品。