BE生物等效性试验知识概述(一致性评价)

生物等效性试验知识概述方奕巍2020-04-29目录一、什么是BE试验二、BE评判标准三、BE试验法规基础四、BE试验专有内容生物等效性(Bioequivalence,BE):在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂与参比制剂药物的吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。1.1什么是BE试验-定义药代动力学(Pharmacokinetic,PK)参数为评价指标的生物等效性研究:测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。1.1什么是BE试验-定义根据医生建议、FDA经验，对大多数药品来说，如果循环系统药物暴漏差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著差异。若受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均值比值的90%置信区间（CI）在80.00%~125.00%范围内（包括边界值），则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。1.主要药代动力学参数？2.几何均值？3.80%-125%？4.置信区间？2.1BE评价标准-理论由来药时曲线吸收速度：Cmax：达峰浓度Tmax：达峰时间吸收程度：（AreaUnderCurve曲线）AUC0-t：从零到最后可测浓度的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-∞：从零到无穷大时间内血药浓度-时间曲线下面积2.2BE评价标准-主要药代动力学参数2.2BE评价标准-几何均值定义：算数均值：Sn=a1+a2+a3…anA=Sn/n几何均值：Sn=a1×a2×a3…anA=n√Sn作用：消减离群值对结果的影响举例：[1、2、3、4、5、6、7、8、9、10]算数均值5.5，几何均值4.53[1、2、3、4、500、6、7、8、9、10]算数均值55，几何均值7.172.4BE评价标准-80～125%1.经验描述：循环系统药物暴漏差别在20%以内，不会产生显著疗效差异。2.统计描述：T比R参数比值在80.00%~125.00%范围内（包括边界值）认为生物等效。推导：R为参照80%R≤T≤120%R⇒80%R≤T≤120%RT为参照80%T≤R≤120%T⇒83.333%R≤T≤125%R两种情况均为充分条件，合集80.00%~125.00%（包括边界值）2.5BE评价标准-置信区间置信区间：一种描述方式，通过样本参数对总体参数进行区间估计现对全体成员中个体体重进行描述:1.平均值描述：均值150斤。2.置信区间描述：均值150斤，全员随机选一人，其体重90%概率落在100斤至200斤之间。3.1法规基础-要求开展BE试验的2项法规1.仿制药申报上市（原来没上市）2.已上市药物一致性评价（原来已上市）3.2法规基础-备案平台导航新注册分类3类、4类药品备案时需要伦理批件、试验协议已上市仿制药一致性评价备案时需要全套伦理资料无明确参比药物有效评价（如中成药）3.3法规基础-哪类药物可通过BE试验申报上市？生物等效性是仿制药品申请的基础，桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验数据。化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）：•新注册分类3类（仿外）、4类（仿内）药品，按照《药品注册管理办法》中仿制药的程序申报。•3类药（仿外）如何申报上市国家尚在搜集建议。•4类药（仿制已在境内上市原研药品）可通过BE试验申报上市。指导原则范围仅限于化学药物。比较生物药物和参比药品的推荐方法参见关于生物药品的指导原则。3.4法规基础-为什么要推进一致性评价？随着医学科技进步，药品审评标准在不断提高。过去药品审评标准没有强制要求仿制药与原研药质量和疗效一致，所以有些药物在疗效上与原研药存在差距，需改进提高。开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研一致，在临床上实现与原研药相互替代，以节约医药费用，提升我国仿制药质量和制药行业整体水平。2005年CFDA批准的药品申请数量11086个，包括新药1113个，改剂药1198个，仿制药8000多个。美国1971、英国1975年，日本1997年均推行过药品再评价政令。4.1专有内容-区别于大临床试验11.门禁（统一管理）2.监控（全程记录）3.身份验证（多中心联网）4.志愿者（常为健康人）4.2专有内容-区别于大临床试验25.生物样本（48h、约18采血点）6.药物存储（试验结束后2年）7.参比制剂8.空白血采集4.3专有内容-参比制剂选择原则原研首选、国内上市、国际公认！摘自《总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告》参比制剂选择原则：（一）参比制剂首选国内上市的原研药品，若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂。（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。——比如美国、日本橙皮书以及国外原研上市品种。如果参比制剂目录药物无法采用，企业可自行选择参比制剂，报NMPA备案。4.4专有内容-空白血采集1空白血采集⇒分析方法学验证⇒用于标准曲线样品、质控样品、稳定性样品等的配制标准曲线样品的制备：伊伐布雷定储备液•盐酸伊伐布雷定对照品•100%甲醇溶解•浓度为1000000ng/mL伊伐布雷定工作溶液•50%甲醇水溶液稀释•调配4-50000ng/mL不同浓度工作液伊伐布雷定标准曲线样品•不同浓度工作溶液•加入到人空白血浆•不同浓度的标准曲线样品•（模拟试验药物溶于血浆环境）4.5专有内容-空白血采集2由采集的生物样本获得时药曲线图空白血浆不同质量药物采集的生物样本药物浓度标准曲线药时曲线图4.6专有内容-高变异药物定义：Cmax和/或AUC的个体内变异（CV）≥30%。原因：药物化合物、制剂、试验等；大多数属于低水溶性药物。BE试验问题：样本量较小时（如n=24），即使自身对于也有50%机会不等效。解决办法：采用RSABE，需服用2次参照药品以确定个体内标准差以证实是否确为高变异，确定高变异置信区间可放宽。试验设计：高变异药物常用完全重复的4周期设计/部分重复的3周期设计，每位受试者服用2次参比药物、1/2次受试药物.因S2=ln（CV2+1），当CV≥30%，SWR（参比制剂个体内标准差）≥0.294。根据试验结果SWR是否≥0.294，决定是否采用RSABE。4.6专有内容-高变异药物5.1总结/Q&A理论基础：BE试验定义、BE评判标准法规基础：仿制药申报上市、已上市仿制药一致性评价专有内容：参比制剂选择原则、空白血采集、高变异药物Q&A共同分享敬请指教