-临床试验设计精讲

医学研究设计新药的临床试验内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告10.等效性与非劣效性检验1.临床试验的特点伦理性社会性主观性具体表现为：a.研究对象的同质性差b.依从性差c.可控性差1.1临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定2临床试验的有关法律、法规(1)2临床试验的有关法律、法规(1)2.1法律、法规中华人民共和国药品管理法a.中华人民共和国药品管理法实施条例b.药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求GLP(GoodLaboratorialPractice):药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice):药品临床试验质量管理规范GMP(GoodManifactorialPractice):药品生产质量管理规范GAP(GoodAgriculturePractice):中药材生产质量管理规范GSP(GoodSupplyPractice):药品经营质量管理规范2.2新药研究的有关管理规范2.2新药研究的有关管理规范2.3各类指导原则生物统计学指导原则2.3各类指导原则2.4主要技术参考国家食品药品监督管理局(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美国食品与药品监督管理局(FDA:FoodandDrugAdministration)人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)欧洲药品管理局(EMA,EuropeanMedicinesAgency)内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告10.等效性与非劣效性检验3.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监查与视察质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SFDA批准EC批准研究基地研究人员内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告10.等效性与非劣效性检验4.新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。4.新药的临床试验分期内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告10.等效性与非劣效性检验5.新药临床试验的设计5.1试验设计方案(Protocol)5.2常用的试验设计方法5.3样本含量的要求5.4对照组的设置5.1试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等)入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：入组标准①年龄16~60岁，性别不限；②有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有以下周围神经病临床表现其中两项者：(a)双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感和/或感觉过敏、自发疼痛等)(b)双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩(d)肌腱反射减退或消失。④电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；⑤患者在知情同意书上签字。排除标准①其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等);②亚临床神经病;③心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者;④其他原因所致的肌无力、肌萎缩;⑤过敏体质或有过敏病史者;⑥正参加其他临床研究的病例;⑦妊娠期妇女。5.2常用的试验设计方法平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)成组序贯设计(groupsequentialdesign)适应性设计(adaptivedesign)成组序贯设计(groupsequentialdesign)相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。一般的研究设计思路N个患者接受治疗试验开始试验结束进行统计分析=0.05成组序贯试验的基本思想n个患者试验开始试验结束进行统计分析第一阶段结束n个患者n个患者第二阶段结束第一次统计分析1第二次统计分析2第k次统计分析kI型误差的调整几种方法Bonforoni:/kPocockO’Brien-FlemingPetoα消耗函数(alphaspendingfunction)统计分析次数与统计意义水平α的关系成组序贯试验的基本思想表α＝0.05双侧检验名义检验水准及其界值NiPocockO′Brien&FlemingPetoα(i)α(i)α(i)210.0290.0050.00120.0290.0480.050310.0220.00050.00120.0220.01450.00130.0220.04500.050410.0180.00010.00120.0180.00400.00130.0180.01900.00140.0180.04300.049510.0160.00010.00120.0160.00130.00130.0160.00800.00140.0160.02300.00150.0160.04100.049成组序贯试验实例NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。采用成组序贯试验。共240例，分5阶段，每阶段48例。第一阶段第二阶段安慰剂组2.88±3.185.81±6.75NGF组24.13±12.2127.33±12.26t4.376706.74495P0.00007080.000000累计V24681012141618202224262830-6-4-2024681012上界（U）下界（L）累计Z图成组序贯检验图(实验线触及上界，结论为新药优)例临床研究某新药与安慰剂作对照试验，估计安慰剂的有效率为50%，要求新药的有效率至少不低于68%，规定假阳性与假阴性率为5%，估计病人进入试验的速度约30例/月，于是可约定约每30例分析1次。成组序贯试验实例成组序贯设计常用于大型的，观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。正确应用成组序贯试验每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗(lossofinformation)。正确应用成组序贯试验正确应用成组序贯试验成组序贯试验是期中分析的扩展。由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义)水准进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。分5组的成组序贯试验其名义检验水准=0.0158（Pocock）。正确应用成组序贯试验当两组间确实有差异时，可较早得到结论。从而减少样本含量，缩短试验周期，尽早地使受试者停止接受较差的治疗（特别是安慰剂治疗），符合伦理道德。5.3样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求Ⅰ期：试验组20~30例Ⅱ期：试验组100例Ⅲ期：试验组300例Ⅳ期：试验组2000例。生物利用度试验：19～25例；等效性试验：100对。药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药Ⅰ期20～30例Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。5.4临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebocontrol)阳性药物对照(active/positivecontrol)多剂量对照(dose-responsecontrol)空白对照(no-treatmentcontrol)外部对照(external/historicalcontrol)5.4.1安慰剂对照(placebocontrol)优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：1.伦理方面2.延误病情5.4.1安慰剂对照(placebocontrol)试验药品安慰剂5.4.2阳性药物对照(Activecontrol)优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。5.4.3剂量-反应对照(Dose-responseControl)优点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范