4-2-第五-十一章多基因遗传

第五章多基因疾病的遗传医学遗传学本章节重点掌握多基因遗传、质量性状和数量性状、阈值和遗传率的概念掌握多基因遗传的特征和多基因病的特点掌握多基因病发病风险的估计多基因遗传（polygenicinheritance）主基因（majorgene）微效基因（minorgene）累加效应（additiveeffect）所影响的疾病称为多基因遗传病，这类疾病的群体患病率较高，一般在0.1%～1%之间，少数疾病可更高，15%～20%的人受多基因病所累。1.质量性状（qualitativecharacter）一、数量性状与质量性状2.数量性状（quantitativecharacter）第一节数量性状的多基因遗传120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高单基因遗传的性状或疾病决定于单个的主基因，其变异在一个群体中的分布是不连续的，可以把变异个体明显地区分为2～3群，这2～3群之间差异显著，具有质的不同，常表现为有或无的差异，所以这类性状称为质量性状。1.质量性状（qualitativecharacter）PKU患者、携带者和正常人PAH的活性多基因遗传的性状则与单基因性状不同，其变异在一个群体中的分布是连续的，不同变异个体之间只有数量上的差异，而无质的不同，这类性状称为数量性状。可以用正态分布曲线表示。正常人群身高2.数量性状（quantitativecharacter）数量性状数量性状130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数二、数量性状的多基因遗传AA’BB’CC’A、B、C增加5cmA’B’C’降低5cmAABBCCA’A’B’B’C’C’F1AA’BB’CC’PAABBCCA’A’B’B’C’C’F1AA’BB’CC’F1AA’BB’CC’AA’BB’CC’F2？？？Total0’1’2’3’4’5’6’161520156120151566110’1’2’3’4’5’6’高矮Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561195185175165155145135多基因遗传的特点1.两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中间类型。但也有一定变异范围，这是环境影响的结果。AABBCCA’A’B’B’C’C’F1AA’BB’CC’多基因遗传的特点2.两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分仍是中间类型，但其变异范围要比子1代更为广泛，有时会出现极端变异的个体。这除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对变异产生也有作用。ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’多基因遗传的特点3.在一个随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少，在这些变异的产生上，多基因遗传基础和环境因素都有作用。1.两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代都是中间类型。但也有一定变异范围，这是环境影响的结果。2.两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分仍是中间类型，但其变异范围要比子1代更为广泛，有时会出现极端变异的个体。这除环境因素影响外，基因的分离和自由组合对变异产生也有作用。3.在一个随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少，在这些变异的产生上，多基因遗传基础和环境因素都有作用。回归现象：数量性状在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，英国科学家Galton提出。平均值高身材平均值身材矮小数量性状在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，英国科学家Galton提出。回归现象：第二节疾病的多基因遗传一、易患性与发病阈值易感性(susceptibility)：遗传基础易患性（liability）：遗传基础和环境因素阈值(threshold)低高易患性605040302010变异数平均值易患性与发病阈值正态分布曲线中与关系易患性的平均值和阈值距离与患病率关系在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。二、遗传度(遗传率)包括一些常见病和常见的先天畸形，每种病的发病率均高于1/1,000。发病有家族聚集倾向。发病率有种族(或民族)差异。近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。三、多基因病的遗传特点四、影响多基因病再发风险估计的因素1.患者一级亲属发病率与群体发病率的关系群体发病率为0.1％～1％遗传率为70％～80％应用Edward公式患者一级亲属发病率=群体发病率为0.1％～1％遗传率为70％～80％应用Edward公式患者一级亲属发病率=唇裂和/或腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%群体患病率、遗传率与患者一级亲属发病关系图解例如：无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38％，在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直线与纵轴平，已知此病的遗传度为60％，从图中找出遗传度60％的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接近4％。四、影响多基因病再发风险估计的因素1.患者一级亲属发病率与群体发病率的关系群体发病率为0.1％～1％遗传率为70％～80％应用Edward公式患者一级亲属发病率=2.一个家庭中患病人数越多，再发风险越高。例一对夫妇已生了一个唇裂患儿，再发风险为4%；如果他们又生出了一个唇裂患儿，问再发风险如何？这表明这对夫妇都带有更多的易感性基因，他们虽然都未患唇裂，但其易患性更为接近阈值，所以下次生育的再发风险将增高2-3倍，即近于10%。3.一家庭中，患者病情越严重，后代复发风险增高如：一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%一侧唇裂并发腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%两侧唇裂并发腭裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%阈值低高易患性平均值0.5%0.1%例：先天性幽门狭窄女性患者儿子19.4%女儿7.3%男性患者儿子5.5%女儿2.4%４.当一种多基因病的群体发病率有性别差异时，表明不同性别的易患性阈值是不同的卡特效应（Cartereffect）群体发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低群体发病率低（阈值高）的性别患者后代发病风险高第十一章多基因遗传病掌握多基因遗传病和复杂性疾病等概念熟悉精神分裂症、糖尿病、哮喘的遗传特点了解精神分裂症、糖尿病、哮喘等多基因遗传病的临床症状及发病因素。本章节重点许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%～1%，有家族聚集现象，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，大约只有1％～10％。同时，发病还受到环境因素的重要影响。这些有一定遗传基础的复杂疾病，称为多基因遗传病。第一节精神分裂症精神分裂症（schizophrenia）：其终生发生率为1％，城市居民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平高的居民（4.75％）。女性发生率高于男性（比例为1.6︰1）。8龄童患精神分裂症总怀疑同学要害他不敢去学校一、精神分裂症的临床特征多起病于青壮年（一）联想障碍（二）情感淡漠、情感不协调（三）意志活动减退或缺乏（四）幻觉、妄想和紧张症症候群（五）缺乏自知力二、精神分裂症发生的遗传因素①脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有8q24和19p13；②相互易位t：（1；7）（p22；q22）；③部分三体：异常片段在5q11～q13、5p14.1以及8号三体；④倒位异常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺失异常22q11.1、5q21～q23.1；⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者中，因而并非是该病的特异性变异。近年来，应用关联分析方法和全基因组扫描技术，已发现众多基因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。（二）5-HTR2A基因13q14（三）HLA基因（四）KCNN3基因（一）DRD3基因3q13.3Ser/GlyBalⅡ限制性片段多态性第二节糖尿病（diabetesmellitus，DM）一、糖尿病的临床特征是以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合症。1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症。2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%～39%，2型DM的发病率占DM的90%～95%。二、糖尿病发生的遗传因素（一）1型DM在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见。这种差异可解释为不同遗传因素与环境因素相互作用的结果。截止2007年2月26日，怀疑的1型DM染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。（二）2型DM截止2007年2月19日，怀疑的2型DM染色体易感基因位点区域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。第三节哮喘全球患病率约为1%～4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。一是哮喘的发生具有家族聚集性特点，即阳性哮喘家族史是本病发生的一个高危因素；二是同卵双生的发病一致率高于二卵双生。哮喘的发生、发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。全基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等研究表明，多个染色体区与哮喘相关，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等区域。哮喘发生遗传因素1、下列不属于多基因病特点