免疫缺陷1

免疫缺陷（免疫遗传学）高等动物有特异性的防御机制，执行特异性防御作用的是它们的免疫系统。免疫系统也就是机体的识别系统，它们识别的对象是抗原，机体通过免疫作用排除异己，维持正常的生命活力。细胞膜抗原（细胞表面抗原）：指存在于细胞膜表面能引起机体产生特异性免疫反应的物质称“抗原”。第一节、红细胞抗原遗传与新生儿溶血一、血型抗原（红细胞抗原）血型抗原是存在于人类红细胞膜上的主要抗原，是一种跨膜蛋白，人类红细胞膜上目前已发现存在23个红细胞抗原系统，如ABO血型系统，MN、P、Rh等抗原系统。（一）、ABO血型系统：1、ABO抗原基因组成：由三组基因（IA、IB、i，H-h，Se-Se），这里H—h，Se—Se基因都是A抗原、B抗原的前体物质，只有IA、IB基因才是形成真正A抗原、B抗原的基因。ABO抗原本质上受IA、IB，i一组复等位基因控制。复等位基因：指在一个基因位点上存在2个以的等位基因，有时多达数十个，称“复等位基因”；但作为某一生物个体，某一基因位点上只有一对等位基因，而在一个群体中，该位点则可有许多个等位基因，即复等位基因；复等位基因是基因突变多方向性的必然结果。ABO血型系统抗原合成途经2、IA、IB、i基因位置：9q34.1—q34.2而H—h与Se—Se紧密连锁，位于19号Chr。这里：IA、IB是显性基因，且表现为共显性。i属隐性基因。3、血型（表现型）与基因型的关系表现型：基因型A型IAIA或IAiB型IBIB或IBiAB型IAIBO型ii如A型×O型婚配，子女血型？IAIA×iiIAi×ii↓↓↓↓IAiIAii↓↓↓IAiIAiIiA型A型O型即可能有A、O型，不可能有B、AB。由此可依据父母的血型，推断子女的血型。同理可推断其他血型（二）、Rh血型系统：1、Rh血型的发现：印度一种猴子—罗猴（Rhesus），取其血液注射到家兔体内，由于罗猴红细胞带有一种抗原，使家兔体内的淋巴球和其他的组织产生相应的抗体；又从家兔血液中分离血清，将血清处理罗猴的血液，发现罗猴红C发生凝集，这表明罗猴红C上含有某种抗原，即Rh抗原，而家兔血清中所产生的相应的抗体称“Rh抗体”。后来用含有“Rh”抗体的血清来检查人的血液，发现大部分人的红血球含有相似的抗原，即“Rh抗原”，因家兔血清与人红C在一起，人红C也发生凝集现象，然而，并不是所有的人红C都有Rh抗原，事实上大多数人有此抗原，少数人则没有，有则称“Rh+”，没有则称“Rh-”。在欧美白种人中“Rh-”占15%。在我国比较少见，占1.5%。结论：①猴红C—家兔血液—兔血清—猴血液（Rh抗原）（血清产生抗体）（凝集）②兔血清——人血液——人红C凝集（抗体）（红C抗原）2、Rh血型（抗原）基因位点：1P36.2—P34，由两个相关的结构基因RHD和RHCE组成。3、Rh血型的表现型与基因型：表现型：基因型：Rh+RhRh或RhrhRh-rhrh二、新生儿溶血：新生儿溶血症，或称胎儿有核细胞增多症，主要由于胎母红细胞抗原不相容所致。新生儿溶血以ABO血型不和为常见，约占85%。其次为Rh血型，约占14.5%。（一）ABO血型不相溶溶血。理论上讲，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO型血型溶血主要好发于O型母亲所生的A型和B型胎儿之间，尤其A型，其原因是A抗原的抗原性大于B抗原。但为什么大部分ABO血型母婴不溶血，而少数ABO母婴不和又溶血呢？原因：如果母亲是O型，胎儿是A或B，虽然母体中抗A或抗B的抗体均为IgM——免疫球Pr，这种特异性免疫球蛋白M一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有少数人能够产生IgG型抗A或抗B抗体，而IgG型抗体能够进入胎儿体内，所以当母亲是IgG抗A和抗B的O型血时，胎儿就易产生溶血。胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的发病。（二）、Rh血型不相溶溶血：1、原因：父方是Rh+、母方是Rh-父方基因型有两种：即RhRh、Rhrh如果是RhRh基因型：RhRh×rhrh(母)↓↓Rhrh﹨／Rhrh即胎儿只能是：Rh+如果父方基因型是：Rhrh，那么胎儿基因型和表现型应为：父Rhrh×母rhrh↓↓↓Rhrhrh子：基因型：Rhrhrhrh表现型：Rh+Rh-现在假定胎儿是阳性，这种Rh+抗原通过胎盘进入母体血液组织，母体产生抗Rh抗原的抗体，这些抗体又进入胎儿，就会发生凝集，表现出“胎儿溶血症”和先天性贫血。2、溶血症的发病规律：1）、父亲总是Rh+，母亲总是Rh-。2）、第一胎是健康的，不患此病，而只出现在第二胎，特别是以后各胎。第一胎不患病的原因：胎儿的Rh抗原进入母体是很少，母体产生的抗体更少。因此进入胎儿的机会就不多了。第二胎、第三胎还是Rh+，情况就不会一样了，母体产生了大量的抗体，进入胎儿，破坏红C，引起黄疸病，严重者未出生就死亡,但大多数能活到离开母体。另外，这种病症在欧美人较多，因那里是白种人，Rh-占15%，在我国比较少见占1.5%。胎儿溶血包括以下几种情况：①红C膜缺陷，红C酶缺乏及感染等，如，红C6-P-G脱氢酶缺陷，多见广东。②同族免疫性溶血。第二节、HLA系统一、HLA概述1、概念：HLA：即人类的细胞抗原。又称为主要组织相容性抗原。分布在所有有核C表面，因首先在白细胞上发现，故称“HLA系统”。这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起决定作用，编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体，在人类即为“HLA系统”。2、HLA复合体的多态性：即人群中在编码HLA抗原的基因位点上有众多的复等位基因。或某一基因位点在人群中有众多的突变类型。目前已正式命名的等位基因数目达1341个，从这一点可以看出HLA复合体是人类最复杂、最富有多态性的遗传体系。3、HLA复合体基因位点：6P21.31全长3600Kb，已确定基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。4、HLA复合体的特点：①是免疫功能相关基因最集中，最多的一个区域，128个功能基因中有39.6%具有免疫功能。②是基因密度最高的一个区域，平均16kb就有一个基因。③最富遗传多态性，这为器官移植选择供体带来了困难。④是与疾病关联最为密切的一个区域。二、HLA系统的结构和组成：HLA系统分3个基因区：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类（如图）（6P21.31上）。HLA系统染色体定位和排列顺序（一）、HLA—Ⅰ类基因区：分4个部分组成：1、经典基因：由HLA—A、HLA—B、HLA—C组成，是3个发现最早的基因位点。它们负责编抗原分子的重链（α链）。2、非经典基因：由HLA—E、HLA—F、HLA—G组成。3、假基因：由HLA—L、HLA—H、HLA—J和HLA—X组成，这些基因均因突变无表达产物。4、MIC基因：MIC基因由MIC—A、MIC—B、MIC—C、MIC—D和MIC—E组成。其中，MIC-A、MIC—B为功能基因，其它为假基因。MIC—A具有51个等位基因，主要表达在胃肠道细胞上，并受到热休克蛋白的调节，其他MIC基因未发现等位基因。HLA-1类基因区各基因排列（斜体字母代表假基因）(二)、HLA—Ⅱ类基因区Ⅱ类基因区分为：Ⅱ类经典基因和Ⅱ非经典基因。1、经典基因：由DR区、DQ区和DP区组成。DR区含有：DRA和DRB，而DRB又可细分成DRB1—DRB9，其中DRB1的等位基因已知达271个，是Ⅱ类区域中多态性最丰富的区域。DQ区含有：DQA1、DQB1、DQA2、DQB2、DQB3其中A1和B1是功能基因，共同编码DQ分子。DQA1的等位基因有20个，DQB1的等位基因有45个。DP区含有：DPA1、DPA2、DPB1、DPB2其中A1、B1均是功能基因。2、非经典基因：由DM、TA、LM和DO区组成HLA—Ⅱ类基因区各基因排列（三）、HLA—Ⅲ类基因区HLA—Ⅲ类基因区，是人类基因组中基因密度最大的区域。（如图）HLA—Ⅲ类基因区各基因排列三、HLA与疾病关联：1、关联：指两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率这样一种现象。也即：HLA与某种遗传病在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象。这里：HLA抗原可能不是病因，但它可作为某种遗传标志，即某种遗传病的发生总是伴随着HLA系统的某一基因的缺陷，所以称遗传标志。2、HLA与疾病关联的机制：原则上目前尚未清楚，但可能有：1）、分子模拟学说：HLA分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处，使机体不能对病原体产生有效的免疫应答，即便有应答也同时伤害了自身。2）、受体学说：即HLA抗原可能作为病原体的受体，二者结合导致机体损伤，或与膜受体相似而竞争性结合激素。3）、连锁不平衡学说：即致病基因（疾病易感性基因）并不是HLA基因，而仅仅是作为可供检出的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连锁在一起。4）、自身抗原提呈学说。5）、免疫耐受学说。四、HLA抗原与器官移植：1、移植问题：器官移植所面临的最大难题之一是排斥反应，当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫系统就能够识别异己而发生排斥，这称为“组织不容相”。2、排斥问题：排斥的主要原因：一是ABO等血型，即红细胞血型；二是HLA系统，其中主要是HLA系统。由于HLA的高度多态性，决定了不同个体间差异性、多样性，在人群中，特别是无血缘关系的人群中，找到HLA相同概率的机会非常低，因此在进行器官移植时，供体必须进行严格的组织配型。3、组织配型的原则：1）、血清学和细胞学方法（过去）。2）、分子生物系方法。①在近亲中寻找相同类型单倍型：处于同一条染色体上的连锁基因群称为单倍型。由于HLA基因的紧密连锁，使得每个HLA单倍型能够完整地遗传给下一代，所以子代总是得到父方的一条单倍型和一条母方的单倍型，因而亲子之间一定共有一条单倍型。同胞之间的HLA相似性存在3种情况：即完全相同、一半相同和完全不同。也就是说：同胞之间HLA相同的可能性为1/4，完全不同的可能性也是1/4，有半相同的可能性也是1/2。即：假定父方HLA单倍型是a、b，母方为c、d。即每一种基因型在同胞中同时（重复）出现的可能性是1/4，不重复出现的可能性也是1/4，这里①与②有1/2相同，③与④也是1/2相同。HLA单倍型遗传HLA单倍型提示人们在器官移植时，首先应该在同胞中寻找HLA抗原完全相同的供体，因为他们毕竞有1/4的可能性完全相同，当然如果是同卵双生就应该没问题了，其次在近亲中寻找，最后在人群中寻求。五、HLA的DNA分型：1、概念：所谓DNA分型，即利用DNA检测技术（分子生物学实验技术），确定HLA基因不同结构，以达到HLA抗原分型的目的。2、意义：①弄清HLA复合体每一个基因所处的位置，这对判定HLA每个基因所决定的性状有很重要的鉴定作用。②HLADNA的分型对准确的进行HLA单倍型组织配型更是具有重大意义，它对于传统意义上使用的血清学检测要显得更细，更准确、更快捷。第三节、遗传性免疫缺陷病一、概念：由于遗传因素导致的免疫缺陷称为“遗传性免疫缺陷病”。包括：细胞免疫缺陷；如遗传性胸腺发育不全而导致的TC缺陷和BC缺陷，导致免疫球Pr异常而造成体液免疫缺陷。1、来源：TC和BC都来源于骨髓干细胞。有些干C在骨髓中发育成骨髓淋巴细胞，移入外周组织变成B淋巴。另一些干C从骨髓中移入胸腺，发育成胸腺淋巴细胞，然后移入周围淋巴组织，变成T淋巴C。2、B淋巴C的作用：B淋巴C是体液介导免疫反应的主角，它主要防御大多数细菌和病毒的感染以及病毒的有害作用。当BC膜上的抗原体与相应抗原结合被激活后引起细胞内一系列变化，促进DNA复制，细胞分裂，并分化为浆C，浆细胞合成和分泌相应的抗体，此抗体与侵入的相应异物结合，使其失去活力，被巨噬C所吞噬，从而达到消灭入侵异物的作用。可见，体液免疫是依靠BC所合成和分泌的免疫球蛋白为介导的免疫反应。3、T淋巴C的作用TC是C介导免疫反应的主角，主要防御寄生C中的细菌、真菌、原虫、某些病毒，自身恶变的肿瘤C和异体移植C。当TC膜上抗原受体