安罗替尼一线联合试验探索

盐酸安罗替尼联合用药治疗晚期非小细胞肺癌探索性研究（IIT研究）申办方：上海交通大学附属胸科医院KinaseIC50(nM，mean±SD)安罗替尼索拉菲尼舒尼替尼VEGFR126.9±7.7441.9±17.871.5±12.8VEGFR20.2±0.1114.9±40.04.0±2.9VEGFR30.7±0.1354.3±40.815.7±2.1c-Kit14.8±2.5431.5±212.811.0±1.5PDGFRα(h)167PDGFRα(D842V)(h)19PDGFRα(V561D)(h)3PDGFRβ115.0±62.0198.1±3.17.7±2.2FGFR140.4771.3FGFR21.8178.5FGFR348.61362FGFR453.33,000EGFR2562.0±1698.510,00010,000HER210,00010,00010,000安罗替尼-简介通用名称：盐酸安罗替尼（AL3818）英文名称：AnlotinibHydrochloride研发历程：化合物专利临床获批完成I期IND获批上市临床20072011201320142015CDE报批2017盐酸安罗替尼作用机制盐酸安罗替尼主要作用靶点安罗替尼为中国晚期非小细胞肺癌患者三线治疗提供了一种有效的全新治疗手段9.63mvs6.30m•4•安罗替尼一线联合治疗的安全性及短期疗效Anlotinib+Target：A+TAnlotinib+Chemo：A+CAnlotinib+Immuno：A+IO•潜在生物标志物的探索本探索研究目的研究设计安罗替尼+特罗凯（A组）安罗替尼+化疗（B组）医生决定•中国IIIB/IV期NSCLC•既往未接受系统治疗•分子分型明确•18~75岁；•PS评分：0~1分；预计生存期超过3月•有足够器官储备功能•无有症状的脑转移安罗替尼+IBI308（C组）主要研究终点：安全性、ORR次要研究终点：DCR、PFS、OS。突变阳性突变阴性伴随研究：I.探索联合用药的疗效预测标志物。II.探索不同PD-L1表达水平及TMB水平的病人，接受免疫联合安罗替尼治疗的疗效差异。•6关键入组及排除标准入组标准经病理学确诊为IIIB或IV期NSCLC，具有可测量病灶；有足够标本进行分子分型；18~75岁；ECOGPS评分：0~1分；预计生存期超过3月；既往未接受过任何系统治疗。主要器官功能正常排除标准小细胞肺癌（包括复合性小细胞肺癌）；先前接受系统抗癌治疗；具有影响口服药物的多种因素己知的有症状脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时CT或MRI检查发现脑或者软脑膜的疾病者；中央型空洞型鳞癌或存在出血倾向；存在任何重度和/未能控制的疾病的患者。•7干预药物及方案安罗替尼+厄洛替尼A组(n=30)基线评估第一周期第二周期安罗替尼10mg厄洛替尼150mg安罗替尼10mg/8mg厄洛替尼150mg疗效评估•7安罗替尼+化疗B组(n=30)基线评估第一周期第二周期安罗替尼12mg化疗培美曲赛（500mg/m2）或吉西他滨（1.0mg/m2）+卡铂（AUC=5）疗效评估•7安罗替尼+IBI308C组(n=20)基线评估第一周期第二周期安罗替尼12mgIBI308200mgQ3W疗效评估安罗替尼12mg化疗培美曲赛（500mg/m2）或吉西他滨（1.0mg/m2）+卡铂（AUC=5）安罗替尼12mgIBI308200mgQ3W伴随研究及标本采集探索联合用药的疗效预测标志物，尤其与安罗替尼作用靶点有关的标志物。探索不同PD-L1表达（阴性，1%，5%，50%）及TMB水平的病人，接受免疫联合安罗替尼治疗疗效差异。伴随研究入组时首次疗效评估时最大径首次超过基线10%但未进展时进展时1234组织活检在入组时及进展后获得；血液标本在上述4个节点均收集。基线剂量CTCAE3°非血液学或4°血液学毒性第一次剂量调整(下调20%)不可恢复CTCAE3°非血液学或4°血液学毒性第二次剂量调整(下调20%)出组可恢复可恢复不可恢复出组1.研究者判断引起不良反应的可能药物2.以20%为单位，允许两次下调相应药物剂量(化疗或靶向治疗药物)3.免疫检查点抑制剂根据不良反应的分级，予以暂停给药或永久给药处理。EGFR突变阳性组（A组）30例（已经完成）化疗组（B组）30例（已经完成）免疫治疗组（C组）22例（已经完成）目前入组情况队列A：安罗替尼+厄洛替尼试验标题盐酸安罗替尼胶囊一线联合用药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)探索性研究A组研究单位上海交通大学附属胸科医院研究者PI:韩宝惠教授研究设计单中心、单臂探索性研究给药方案①厄洛替尼150mg口服，每日1次；②安罗替尼10mg，口服，每日1次，安罗替尼连续用药2周停1周，即3周（21天）为一周期的方案。目标人群经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（Ⅲb）、转移性或复发性（IV期）NSCLC伴有EGFR19DEL或L858R敏感突变患者。研究终点主要研究终点：观察联合用药的安全性及其客观缓解率（ORR）次要研究终点：观察受试者无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）研究设计研究设计•局部晚期、转移性或复发性NSCLC患者。•EGFR驱动基因阳性(19或21号外显子突变）。•既往未接受过针对晚期疾病的系统抗肿瘤治疗。•ECOG评分0~1。•厄洛替尼150mgPOQD•安罗替尼10mgPOQD(连续用药2周停1周)主要研究终点：•联合用药的安全性•客观缓解率（ORR）次要研究终点：•疾病控制率（DCR）•无进展生存期（PFS）•总生存期（OS）类别例数例数/26例性别男1343.3%女1756.7%病理腺癌2996.7%腺鳞癌13.3%鳞癌00.0%分期IIIb13.3%IV2996.7%脑转移723.3%吸烟史有930.0%无2170.0%ECOG0分310.0%1分2790.0%EGFR突变位点19外显子1963.6%21外显子1136.7%患者特征计划入组30例，目前入组30例安罗替尼联合厄洛替尼疗效评价疗效例数（目前27例疗效评价）CR0/27（0.0%）PR25/27（92.6%）SD2/27（7.4%）PD0/27(0.0%)ORR25/27(92.6%)DCR27/27(100.0%)不良事件序号不良事件名称不良事件发生人数不良事件发生率不良事件分级1级2级3级4级发生人数发生率发生人数发生率发生人数发生率发生人数发生率1皮疹29100.00%1452.76%930.00%517.24%00.00%2血尿2068.97%1965.52%00.00%13.45%00.00%3高血压1965.52%1655.17%26.90%13.45%13.45%4口腔黏膜炎1965.52%724.14%931.03%310.34%00.00%5食欲下降1241.38%1241.38%00.00%00.00%00.00%6腹泻1137.93%931.03%13.45%26.90%00.00%7蛋白尿1137.93%620.69%310.34%26.90%00.00%8促甲状腺激素升高1137.93%1034.48%13.45%00.00%00.00%9高甘油三酯血症1034.48%517.24%413.79%13.45%00.00%10恶心1034.48%827.59%13.45%00.00%00.00%11高胆固醇血症931.03%827.59%13.45%00.00%00.00%12血胆红素增高931.03%931.03%00.00%00.00%00.00%13γ谷氨酰胺转移酶增高827.59%724.14%13.45%00.00%00.00%14丙氨酸氨基转移酶724.14%517.24%00.00%23.85%00.00%15门冬氨酸氨基转移酶715.38%517.24%00.00%13.85%00.00%16碱性磷酸酶增高517.24%26.90%310.34%00.00%00.00%17咽痛517.24%413.79%16.25%00.00%00.00%18脂肪酶升高413.79%26.90%16.25%13.85%00.00%19牙痛310.34%310.34%00.00%00.00%00.00%不良事件A-6服药两周期后发现安罗替尼服用剂量为12mg，与方案规定不一致，故其数据仅进行安全性评价，未进行疗效评估。序号不良事件名称不良事件发生人数不良事件发生率不良事件分级1级2级3级发生人数发生率发生人数发生率发生人数发生率20牙出血310.34%26.90%13.45%00.00%21乏力310.34%110.34%00.00%00.00%22贫血26.90%26.90%00.00%00.00%23低白蛋白血症13.45%13.45%00.00%00.00%24低磷血症13.45%13.45%00.00%00.00%出组情况A-9第一个疗程中第17天出现肉眼可见血尿，为3级不良反应，伴腹泻3级，将安罗替尼将为8mg，而后仍然出现两次肉眼可见血尿，为3级不良反应，第四个疗程结束后，患者出组。A-12第五个疗程中出现三级腹泻，而后第六个疗程安罗替尼剂量下调为8mg，第六个疗程第12天仍然3级腹泻，而后患者强烈要求停止继续服用安罗替尼，而后出组。A-22第三个疗程中第13天出现3级腹泻，恶心，食欲下降，停止服用安罗替尼，而后出组。A-24第一个疗程第三天出现3度高血压，停用安罗替尼待恢复后，安罗替尼剂量下调为8mg，仍然出现3度高血压，而后患者要求退出临床实验。队列B：安罗替尼+化疗试验标题盐酸安罗替尼胶囊一线联合用药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)探索性研究B组研究单位上海交通大学附属胸科医院研究者PI:韩宝惠教授研究设计单中心、单臂探索性研究给药方案①培美曲塞（腺癌，500mg/m2）或吉西他滨（鳞癌，1.0g/m2，d1及d8天用药）联合卡铂（AUC=5），每3周静脉给药1次。②同时联合标准剂量的安罗替尼治疗，安罗替尼给药剂量为12mg，口服，每日1次。连续用药2周停1周，即3周（21天）为一周期的方案。③联合用药4-6周期后，非鳞癌患者使用安罗替尼＋培美曲塞进行维持治疗，鳞癌患者使用安罗替尼进行维持治疗。目标人群经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB）、转移性或复发性（IV期）驱动基因阴性NSCLC患者。研究终点主要研究终点：观察联合用药的安全性及其客观缓解率（ORR）次要研究终点：观察受试者无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）研究设计•局部晚期、转移性或复发性NSCLC患者。•驱动基因阴性(EGFR/ALK/ROS1）。•既往未接受过针对晚期疾病的系统抗肿瘤治疗。•ECOG评分0~1。腺癌：•培美曲塞(500mg/m2）+卡铂（AUC=5）ivQ3W•安罗替尼12mgPOQD(连续用药2周停1周)•联合用药4-6周期后，使用安罗替尼＋培美曲塞进行维持治疗主要研究终点:•观察联合用药的安全性•客观缓解率（ORR）次要研究终点:•疾病控制率（DCR）•观察受试者无进展生存期（PFS）•总生存期（OS）鳞癌：•吉西他滨(1.0g/m2，d1,d8)+卡铂（AUC=5）ivQ3W•安罗替尼12mgPOQD(连续用药2周停1周)•联合用药4-6周期后，使用安罗替尼进行维持治疗。研究设计类别例数例数/30例性别男2376.7%女723.3%病理腺癌2376.7%鳞癌723.3%分期IIIb413.3%IV2686.7%脑转移00.00%吸烟史有1860.0%无1240.0%ECOG0分00%1分30100%患者特征计划入组30例，已入组30例安罗替尼联合化疗疗效评价疗效例数（目前30例疗效评价）CR0/11（0.00%）PR18/30（60.0%）SD11/30（36.7%）PD1/30(3.3%)ORR16/30(60.0%)DCR29/3