第二章毒理学基本概念

第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用第二节剂量、剂量质反应关系和剂量量反应关系第三节表示毒性常用指标第四节安全限值本章学习的目的与要求掌握：毒物、毒性、毒作用、靶器官概念；量反应与质反应概念及剂量-反应关系曲线；表示毒性的常用指标了解：毒物的分类、毒性的分级、毒效应谱;安全限值的意义和安全限值的几种表示方法第一节毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志一、毒物及其分类1.毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。在自然界中，物质的有毒有害特性同有益特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有毒有害或有益性。如：微量元素硒外源性化学物的生物学作用外源性化学物“无毒”或“有益”剂量中毒剂量致死剂量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血浆蛋白结合％）10%20~30%60%司可巴比妥(镇静药)（血液浓度）0.1mg/dL0.7mg/dL1mg/dL阿司匹林0.65gm（2片）9.75gm（30片）34gm（105片）异丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、镇痛药）400mg（2片）1,400mg（7片）12,000mg(60片)PrinciplesofClinicalToxicology(T.GosselandJ.Bricker)2.毒物的分类按毒物在生物体中的毒理作用分：腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，如砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。2.毒物的分类按毒物的化学性质分：挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。金属毒物：砷、汞、镉等。2.毒物的分类按毒物用途和分布范围分：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。1.毒性：也称毒力。是指某种毒物对机体的损害能力。某种物质对生物机体损害能力越大，说明其毒（性）力也越大。以什么来衡量这种损害能力的大小？衡量毒物毒性大小的指标是剂量。某物质引起动物机体中毒反应的剂量愈小，说明其毒性也就愈大，反之，相反。二、毒性及其分级毒性与其结构有关功能团与毒性的关系:卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(-NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分子时，酶只能作用于一种光学异构体。影响毒性的其它因素剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触速率和接触频率；外源化合物对机体的选择性接触途径：静脉注射腹腔注射肌内注射经口经皮影响毒性的其它因素接触期限（强度差别和性质差别）：急性毒性试验24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒影响毒性的其它因素影响毒性的其它因素接触频率：对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。（相反）影响毒性的其它因素选择性毒性指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害。反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，易发生溶血性贫血。维生素A长期摄入不足，机体易发生肺癌。肝炎伴肝硬化患者并发肝癌的危险性高。化学物出现选择毒性的原因1、物种和细胞学差异如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于对氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。3、不同生物或组织器官对化学物亲和力的差异如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维化，丧失通气功能。4、不同生物或组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。毒性的分级我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标GB／T15098--1994、GBl5258--1999和部标GA57--1993等标准性文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其对大鼠经口LD50的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级。2001年世界卫生组织、国际劳工组织、联合国环境规划署等七家联合国机构，联合推出并推荐《化学品分类和标签全球协调系统》(GHS)，其中列出毒性化学品毒性分级标准。包括急性毒性和皮肤、眼睛刺激性、呼吸道和皮肤致敏性、生殖细胞的致突变性、致癌性、生殖毒性、一次和反复接触导致的靶器官系统毒性经口急性毒性分级标准急性毒性分级大鼠经口LD50大约相当于体重为70kg举例（mg/kg）人的致死剂量6级（极毒）1稍尝，7滴（0.05g）肉毒毒素5级（剧毒）1～507滴～1茶勺（0.5g）对硫磷4级（中等毒）51～5001茶勺～35g六六六、敌百虫3级（低毒）501～500035～350g三氯乙烷2级（实际无毒）5001～15000350～1050g驱蚊剂1级（无毒）150001050由表可见，毒性大小，与LD50成反比，即LD50越小，毒性越大，反之，相反。三、毒作用及其分类化学物质的毒作用又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应毒作用及其分类速发或迟发性作用：速发性毒作用是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。毒作用及其分类按毒作用发生的部位分：局部毒性作用是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。毒作用及其分类按毒作用损伤的恢复情况分：可逆作用是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。毒作用及其分类按毒作用性质分：一般毒作用特殊毒作用过敏性反应：也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。高敏感性不同于过敏性反应。特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。毒性和毒效应的区别毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。四、损害作用与非损害作用损害作用指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。特点：所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；造成机体功能的各项指标改变；对额外应激状态的代偿能力降低；维持体内稳态的能力下降；对其它环境有害因素的易感性增高；使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。非损害作用指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。特点：所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的；不影响机体的功能容量，如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标；不降低对额外应激状态代偿的能力；不降低机体维持稳态的能力；不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高；不造成机体形态和生长发育过程的改变，不缩短寿命。在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是“健康”或“正常”的个体，进行某项指标的测定，作为正常值（平均值±2个标准差）的范围。另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果进行统计学分析。正常值和对照组与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），且数值不在正常值范围内。与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。与对照组相比，差异有统计学意义（p＜0.05），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。如有下列情况之一者，即为损害作用：对于某些尚未建立正常值的指标，常把试验组与对照组的测定值进行比较，如具有统计学意义则认为出现了损害作用。在某些欧美国家，有时还使用历史对照，即以本次实验的测定值与以往所做的相同实验的测定值进行比较，并根据数据的差异大小判断结果的可靠性。总之，损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着生命科学检测技术和手段的不断进展，有关化学物毒作用机制的深入研究和阐明，损害作用的指标和概念将不断得以更新。下列代谢和生化改变也被认为是损害作用随着化学物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢；代谢过程中的某些关键酶受到抑制；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低。毒效应谱：指机体接触外源化学物后，引起的多种生物学变化。效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现、直至死亡。取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。五、毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变外源性化合物在体内负荷增加对健康有影响损害作用对健康有潜在影响非损害作用条件可逆机体负荷和适应机体负荷是指在体内化学物和／或其代谢物的量及分布。适应是机体对一种通常能引起有害作用的化