专家谈康柏西普-共60页

抗VEGF药物治疗进展——我眼中的朗沐2019年四月成都背景介绍AMD研究及治疗思路的发展变化慢速发展快速发展93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体VEGF-AVEGF-AVEGF-A-165单链核苷酸Fab片段VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgGFc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4融合IgGFc段目前处于临床前和临床实验中的药物以上列出正处于研发阶段的药物[1]：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂等；另外，Fovista已进入III期临床实验，通过抑制PDGF，使周细胞凋亡，新生的血管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击，联合用药疗效好[1]PeterK.Kaiser,EmergingTherapiesforNeovascularAgeRelatedMacularDegeneration,Ophthalmology2019;120:S11–S15图示抗VEGF治疗CNV的变化anti-VEGFVEGF家族及受体VEGF和它的受体PlGF促血管新生信号传递的分子机理Sources:ClinicalCancerResearch15(11):3650,2009VEGF-A和PlGF之间的比较[1]SutoK.etal.,J.Biol.Chem.280:2126-2131,2019VEGF-R1IntegrinsEndothelialcellmembranevRanibizumabBevacizumabPegaptanibVEGFTrapTG100801VatalanibAG013958PazopanibAL39324FAKSrcRasRafTyrosinekinasecascadeVEGFPPPP5*NoassociationwithVEGF-R2VEGF-R2AGN211745JSM6427VolociximabBevasirinabBlocksproductionofVEGFRTP801i-14BlocksproductionofREDD1RapamycinBlocksproductionofHIF-1JNJ-26076713E-10030BlocksPDGFATG003BlocksnAChRadPEDFProducesPEDFAdGVPEDF.11TubulinBindingCombretastatinA4OC-10XiSONEPBlocksproductionofS1PPalomid529BlocksTORC1/TORC2AAV-sFLT01康柏西普抗新生血管治疗的药物及其靶点2019年雷珠单抗正式进入中国市场[1]，抗VEGF逐渐成为治疗wAMD的一线方法;雷珠单抗类药物的使用现状：每月给药,增加不良反应可能性;可能过度治疗,诱发地图样萎缩[2]PRN给药方案,不能维持最佳视力,仍需每月检查;不少病人对雷珠耐药或无反应,使个性化治疗成为趋势[3];期待新一代的抗VEGF产品：康柏西普-多靶点,对VEGF-A高亲和力,从而减少治疗频次,避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望我国抗VEGF药物的治疗现状[1]app1.sfda.gov/datasearch/face3/base.jsp[2]PMitchelletal,Ranibizumab(Lucentis)inneovascularage-relatedMaculardegeneration:evidencefromclinicaltrials,BrJOphthalmol2019;94:2–13[3]TozerKetal,Combinationtherapyforneovascularage-relatedmaculardegenerationrefractorytoanti-vascularendothelialgrowthfactoragents,Ophthalmology.2019Dec;120(12):2448康柏西普:结构特点康柏西普的分子结构康柏西普（Conbercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD）全人源化氨基酸序列亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF阻断VEGF-A所有亚型和PlGF完全穿透视网膜康柏西普与其他抗VEGF药物的区别[1]StewartMW,RosenfeldPJ.PredictedbiologicalactivityofintravitrealVEGFTrap.BrJOphthalmol.2019;92(5):667–668[2]StewartMW.Whatarethehalf-livesofranibizumabandafibercept(VEGFTrap-eye)inhumaneyes?Calculationswithamathematicalmodel.EyeReports.2019;1:e5.VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGF优化后的可溶性VEGF受体重组分子VEGFR1VEGFR2IgGFcFLT-1d2KDRd3VEGFTrapIgGFcFLT-1d2KDRd3FP3KDRd4IgGFcFLT-1d2KDRd3FP5FLT-1d4IgGFcFLT-1d2KDRd3FP4KDRd4KDRd5IgGFcFLT-1d2KDRd3FP6FLT-1d4FLT-1d5KDRd1FLT-1d2FP2KDRd3IgGFc中国专利:ZL201910073595.4康柏西普:基本理化性质分子量：141.7KD等电点：6.5-7.2含7个N-linked糖基化位点两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体每条肽链含526氨基酸，N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段;200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体（包括铰链区，CH2和CH3区）康柏西普作用于VEGF家族的位点[1][1]X.Chenetal,KH902suppresseshighglucose-inducedmigrationandsproutingofhumanretinalendothelialcellsbyblockingVEGFandPIGF,Diabetes,ObesityandMetabolism,2019Avastin康柏西普Eylea康柏西普能有效地结合VEGF-A和它的亚型康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高[1]MingZhangetal,ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor-FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009临床前研究康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）0.5mg玻璃体腔注射后：康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/ml玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是4~5天，而雷珠单抗为3.59天雷珠单抗的药代动力学指数[1][1]JacquesGaudreaultetal,PreclinicalPharmacokineticsofRanibizumab(rhuFabV2)afteraSingleIntravitrealAdministration,InvestigativeOphthalmology&VisualScience,February2019,Vol.46,No.2[1]MingZhangetal,ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor-FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization,PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009康柏西普的药代动力学指数[2]结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似ControlKH902药物分子的验证-(7):KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生MolecularVision14:37-49,2019VEGF+PBSVEGF+KH902药物分子的验证-(6):KH902抑制血管的新生康柏西普重要注册临床试验康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况康柏西普注册临床试验Ia期试验时间点2019年12月29日：方案讨论会2019年12月13日：成都-Ia期临床阶段总结及研究开发思路讨论会2009年4月17日：成都-Ia期临床总结会Ia期试验单中心，开放式，非对照，剂量升级试验(N=27）0.05mgn=30.15mgn=30.5mgn=61.0mgn=62.0mgn=63.0mgn=3主要结果各个剂量组华西Ia期试验有效性结果图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化（P0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。n=4n=3n=6n=6n=6n=3Ia期试验有效性结果图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化（P0.05）。n=28康柏西普3.0mg单次给药后OCT,FFA变化病历报告治疗前治疗后42天视力由治疗前的20/320提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母Ia期试验有效性结论•视力提高；•中心视网膜厚度降低；•CNV面积减少；•需更进一步的研究观察…Ia期试验安全性结论•单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是安全及可耐受的；•未发现剂量限制性毒性；•试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生；•未发现与药物相关全身系统不良事件发生；•主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血。康柏西普治疗wAMD的注册临床研究HOPE试验AURORA试验PHOENIX试验HOPE试验开放式，多中心，随机化临床试验N=36受试者随机化1：12mgq4wksn=18核心治疗期第12周结束第52周再次进行评价0.5mgq4wksn=18主要终点指标：安全性评价次要终点指标：最佳矫正视力（BCVA）华西、同仁、上一HOPE试验（3+PRN）SCN结束核心治疗期延长治疗期0.5mg2.0mgSCN=筛选期；BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究0.5mgprn2.0mgprnprnprnSPCHOPE试验有效性结果-BCVA(n=36,p0.05)16.4415.11WeekHOPE试验有效性结果-CRT-203.94-214.6(n=36,p0.05)HOPE试验平均给药次数给药次数剂量组AURORA试验随机，双遮蔽，多中心，对照试验N=120第12月再次评估0.5mgPRNn=30主要终点指标：最佳矫正视力(BCVA)0.5mgq1mon=302.0mgPRNn=30第一次随机化1:12mgq1mon=600.5mgq1mon=60核治疗期第3月结束第二次随机化1:1次要终点指标：中心视网膜厚度(CRT)2.0mgq1mon=30AURORA试验（3+PRNVSQ1M）SCN结束核心治疗期延长治疗期0.