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溶血性贫血一、溶血性贫血发病机理1、红细胞表面积与体积的比减低2、红细胞膜构造改变3、红细胞膜酶的改变4、脾功能亢进5、红细胞内粘滞性增强6、其它因素（一）红细胞内在缺陷与红细胞外因素（二）先天性和后天获得性（三）血管内溶血与血管外溶血二、溶血病的分类红细胞本身的异常：*酶缺陷丙酮酸激酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症*血红蛋白缺陷结构异常:异常血红蛋白病生成异常:珠蛋白生成障碍性贫血(海洋性贫血)*膜异常先天：遗传性球形红细胞增多症遗传性椭圆形红细胞增多症遗传性口形红细胞增多症遗传性带刺红细胞增多症后天：阵发性睡眠性血红蛋白尿（一）红细胞内在缺陷与红细胞外因素红细胞外在因素所致：*抗体作用免疫性溶血性贫血自身免疫性：温反应抗体AIHA(原发性、继发性)冷反应抗体冷凝聚素病(原发性、继发性)异体免疫性免疫性新生儿溶血*机械性损伤微血管性溶血性贫血*生化、物理、化学因素损伤––疟疾、梭状芽胞杆菌感染、高温、砷、铜、蛇毒*扣押破坏脾脏肿大•除阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)以外，所有红细胞内在缺陷都是先天性的，而绝大多数红细胞外溶血因素所致都是后天获得性的。有些情况是在红细胞内在缺陷的基础上又有外界因素诱发溶血。（二）先天性和后天获得性（三）血管内溶血与血管外溶血教材第176页三、发病情况•溶血性贫血约占同期贫血病人中的10~15%•其中遗传性溶血病约占55%•不同溶血病在不同地区和民族中的发生率不同•广州344例溶血性贫血中异常血红蛋白病48.3%酶缺乏症25.9%自身免疫性溶血性贫血(AIHA)8.1%阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)7.6%遗传性球形红细胞增多症(HS)1.2%•哈尔滨110例溶血性贫血病人中，PNH58.2%AIHA34.6%HS2.7%（一）实验室诊断：可分为以下两类1、红细胞破坏过多的直接证明：游离血红蛋白代谢四、溶血的诊断教案第5页（资料）生化指标检测（教材第133页）2、红细胞破坏增多的间接证明：血象、骨髓象教案第5页网织红细胞•3、病因诊断思路•4、鉴别诊断•缺铁性贫血•巨幼细胞贫血恢复网织红细胞增高期遗传性球形红细胞增多症遗传性椭圆形红细胞增多症微血管病性贫血（一）遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosisHS）HS是一种红细胞膜蛋白基因异常所致的遗传性溶血病，多呈常染色体显性遗传（第8号染色体短臂缺失），患者可有不同程度的贫血、黄疸和脾肿大，外周血球形红细胞明显增多和红细胞渗透性增加是其主要特征，脾切除疗效良好。五、红细胞膜缺陷溶血性贫血2.临床表现多成年发病，贫血、黄疸和脾肿大为主要临床表现。青少年生长迟缓并伴有巨脾。感染可加重临床症状。本病患者可并发再障危象，常为短小病毒感染或叶酸缺乏所引起。1.病因及发病机制•3.检验•（1）血象•血片中的红细胞呈球形，直径6.2~7.0μm，细胞大小比较均一，厚度增加2.2~3.4μm，染色后红细胞淡染区消失，染成较深的红色；网织红细胞增加（0.05～0.20）。•（2）骨髓象•红系统增生活跃，有核红细胞高达25～60%。（3）红细胞渗透脆性试验原理：正常红细胞在低渗盐水中膨胀的适应性较大，对低渗盐水有抵抗力，氯化钠浓度为3.8~4.6g/L时开始溶血，2.8~3.2g/L时完全溶血。当红细胞膜有缺陷时，红细胞在低渗盐水中的适应性降低，即脆性增加。病人与正常对照相差0.4g/L以上为阳性。遗传性球形红细胞增多症时为阳性，阳性还见于自身免疫性溶血性贫血伴球形红细胞增多。教材136页管号12345678910111210g/LNaCl(ml)1.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6蒸馏水（ml）0.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.9NaCl（g/L）6.86.46.05.65.24.84.44.03.63.22.82.4NaCl（mmol/L）116.3109.4102.695.888.982.175.268.461.654.747.941.0NaCl（%）0.680.640.600.560.520.480.440.400.360.320.280.24（4）自身溶血试验及其纠正试验离体的红细胞仍能依靠自身能量代谢维持一定的生存时间。正常人红细胞37℃、48h孵育后，红细胞体积增大，逐渐产生轻度溶血。溶贫时，自身溶血程度明显增强，但加入葡萄糖或三磷酸腺苷（ATP）后，若葡萄糖代谢的酶无缺陷，可获得不同程度的纠正。该试验有助于溶贫的鉴别诊断，但不能作为确诊试验，可作为丙酮酸激酶缺乏症的筛选试验。（5）酸化甘油溶血试验：膜磷脂被甘油提取，发生溶血，AGLT50〈150秒。此试验对本病的特异性和敏感性均较高。（6）高渗冷溶血试验：溶血率增高。（7）特殊试验①红细胞膜电泳分析：SDS-PAGE电泳（聚丙烯酰胺凝胶电泳）可得到红细胞膜蛋白组分的百分率。②红细胞蛋白定量测定：绝大多数HS有一种或多种膜蛋白缺乏，应用放免可直接测定红细胞膜蛋白含量。③分子生物学技术应用：目前应用分子生物学技术可检出膜蛋白基因的突变位点。4.诊断（1）脾大、黄疸、贫血为主要临床表现（2）外周血小球形红细胞大于10%（3）骨髓幼红细胞增生（4）红细胞渗透脆性试验增高：开始溶血和完全溶血的盐水浓度，超过正常对照的0.8g/L以上（5）48小时自溶试验；溶血率超过5%，葡萄糖、ATP能部分纠正（6）酸化甘油溶血试验：阳性，AGLT50〈150秒（7）高渗冷溶血试验：阳性本病应与自身免疫性溶贫所致的继发性球形红细胞增多相鉴别。（二）遗传性椭圆形红细胞增多症是一组异质性家族遗传性血液病，其特征是外周血中含有大量的椭圆形红细胞〉25%（正常〈10%〉。有溶血的病例其临床表现和实验室检查均与遗传性球形红细胞增多症相似。（三）遗传性口形红细胞增多症是一组常染色体显性遗传性溶血病，有家族史，少见。其特征是血片上出现较多的口形红细胞（正常人〈4%〉，其中央的淡然区不是圆形而变为狭长的裂缝，类似微张的鱼口。，临床表现与遗传性球形红细胞增多症相似。六、红细胞酶缺陷性溶血性贫血红细胞酶缺乏症是指参与红细胞代谢（主要是糖代谢的酶），由于基因突变导致酶活性或酶性质改变所引起的溶血性疾病。临床上最常见的是红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症•1、概述•2、发病机制（一）红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症1.概述2.发病机制3.G6PD酶活性分类（1）无诱因的溶血性贫血：（2）蚕豆病或药物性贫血（3）药物性溶血性贫血：（4）酶活性轻度减低或正常的溶血性贫血：4.实验室检查（1）过筛实验①高铁血红蛋白还原试验：②G-6-PD荧光斑点试验：③硝基四氮唑兰试验（NBT）纸片法：（2）变性珠蛋白小体（Heinz小体）生成试验：（3）红细胞G-6-PD活性测定：（4）分子生物学法：其中（3）（4）是确诊试验。八、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（一）概述是一种后天获得性造血干细胞基因突变引起的，是红细胞膜的获得性缺陷引起的对激活补体异常敏感的一种慢性血管内溶血。临床以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿（棕黑色尿）为特征，可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。（二）发病机理（三）临床表现1．血红蛋白尿2．不同程度的贫血、感染与出血3．血栓形成（四）实验室检查1．血象：血红蛋白低于60g/L2．骨髓象：半数以上患者三系细胞增生活跃，尤以幼红细胞为甚。3．溶血检查：血清游离血红蛋白可升高，结合珠蛋白可降低，提示血管内溶血。4．尿液：血红蛋白尿发作期有蛋白尿，红细胞阴性但尿隐血试验阳性，患者尿含铁血黄素试验可持续阳性5．特异性血清学试验：（1）酸溶血试验也称Ham's试验：特异性高，敏感性略差，是诊断的重要依据。原理：PNH病人的红细胞膜对补体敏感，在酸性条件（PH6.4～6.5）下，经孵育，能被正常人新鲜血清中的补体溶解。若将正常人新鲜血清灭活，就不能溶解病人的红细胞。该试验是PNH的确诊试验。如骨髓增生不良使补体敏感的红细胞生成减低，或急性溶血发作后补体敏感的红细胞已被溶解，该试验可为阴性。所以，阴性时不能排除PNH。伴有大量球形红细胞的自身免疫性溶血性贫血或遗传性球形红细胞增多症Ⅱ可出现假阳性酸溶血试验(Ham)正常人：阴性临床意义：阳性主要见于PNH。某些自身免疫性溶血性贫血发作严重时可呈阳性PNH不同时间尿样含铁血黄素（尿Rous试验）Ham试验（2）蔗糖溶血试验（3）蛇毒因子溶血试验原理：蛇毒因子（C3b）可通过旁路途径激活补体，PNH患者的红细胞补体系统被激活后，促使PNH补体敏感细胞破坏溶血九、免疫性溶血性贫血•根据病因分类：•自身免疫性温抗体型•冷抗体型•异体免疫性血型不合溶血•新生儿溶血症•药物免疫性自身抗体型•免疫复合物型•半抗原型（一）自身免疫性溶血性贫血（AIHA）•定义AIHA是器官特异性自身免疫性疾病。红细胞作为自身抗原，与相应的自身抗体结合后，在红细胞膜上形成免疫复合物，并激活补体，而杀伤红细胞。AIHA是II型超敏型自身免疫疾病，又称细胞毒性自身免疫疾病。•分类根据抗体作用于红细胞膜所需最佳温度1、温抗体型2、冷抗体型冷凝集素综合征阵发性冷性血红蛋白尿•实验室检验•血象：为正常细胞性贫血，周围血片可见球形细胞、幼红细胞及少量铁粒幼细胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。•骨髓象：幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。•抗人球蛋白试验（Coombs试验）•直接试验阳性，温抗体型AIHA主要为抗IgG和抗C3型，偶见有抗IgA型，冷抗体型AIHA几乎均为C3型。间接试验可为阳性或阴性。直接Coombs试验抗人免疫球蛋白自身抗体同种异型抗体抗人免疫球蛋白间接Coombs试验•冷抗体型AIHA有冷凝集素试验阳性或冷热溶血试验阳性。七、血红蛋白病血红蛋白病是一组珠蛋白合成缺陷的遗传性贫血性疾病，它是由于生成血红蛋白的珠蛋白肽链（α、β、γ、δ）的结构异常或合成肽链速率的改变，而引起血红蛋白功能异常所致的疾病。HbAHbA2HbF珠蛋白生成障碍性贫血1.概述2．β珠蛋白生成障碍性贫血也称β地中海贫血，本病是β链合成减少，使HbA减少，引起小细胞低色素性贫血，相对过剩的α链可与代偿性产生增多的γ链或δ链聚合，引起HbF（α2γ2）或HbA2（α2δ2）增高。而且多余的α链可成为不溶性的变性产物，在幼红细胞膜上析出，损害膜和细胞功能，使之在骨髓内破坏、消灭，故虽骨髓内幼红细胞增生很旺盛，但释放至循环血的红细胞不能相应增多，此即无效性造血。（1）β地中海贫血可分为轻型、重型、中间型。①轻型β地中海贫血：是β地中海贫血基因的杂合子，父母之一患此病。患者可完全无症状，称静止型或微型β地中海贫血。②重型β地中海贫血：是β地中海贫血基因的纯合子，父母双方都患轻型β地中海贫血。患者多在2岁内发病，逐渐加剧。③中间型β地中海贫血：多在2～5岁之间出现贫血，症状介于轻、重两型之间。•重型β地中海贫血又称Cooley贫血贫血、黄疸、肝脾肿大•地中海貌•颧骨隆起、鼻梁低平、两眼距宽（2）实验室检查①血象：贫血轻重不一，红细胞大小不均和异形，中央淡然区扩大，有环形红细胞、靶形红细胞和红细胞碎片，网织红细胞增高。红细胞渗透脆性显著降低，Hb电泳，较为特征性的HbA2增高3.8%,HbF30%。②骨髓象：红系增生极度活跃，粒红比显著倒置，骨髓细胞内铁和外铁增多。③特殊试验：分子生物学方法做进一步基因诊断。