发育毒性与致畸作用

DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU发育毒性与致畸作用王安(developmentaltoxicityandteratogenesis)第九章92020年5月29日星期五5时0分6秒1DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【目的要求】掌握发育毒性与致畸作用的基本概念掌握发育毒性与致畸作用的特点和作用机制熟悉发育毒性与致畸作用试验与评价方法2020年5月29日星期五5时0分6秒2发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【主要内容】发育毒性与致畸作用的基本概念发育毒性终点与发育各阶段发育毒性作用特点母体毒性与发育毒性关系与剂量-反应模式致畸作用机制发育毒性与致畸作用常用评价方法：动物发育毒性试验、流行病学研究、替代试验2020年5月29日星期五5时0分6秒3发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第一节概述2020年5月29日星期五5时0分6秒4发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU一、定义发育毒理学（developmentaltoxicology)研究出生前曝露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的发病机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。是毒理学的重要分支学科人类成功妊娠结局的比率低。着床前丢失31%，出生时有严重畸形2-3%2020年5月29日星期五5时0分6秒5发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU二、人类对发育毒性的认识和发展(一)古代人类对先天畸形的理解和认识怪物惊恐、畏惧灾难和不幸母体印记理论、杂种理论、恶魔和巫术解释处死、制成石雕、描述各种形状6500D.B四大文明古国都有畸胎记载2020年5月29日星期五5时0分6秒6发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU(二)遗传学和优生学的兴起及其对畸胎学的影响胚胎发育障碍遗传因子在亲代中传递优生学改良种族1651年WilliamHarvey提出畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说2020年5月29日星期五5时0分6秒7发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU(三)畸胎学的兴起和现代畸胎学的学科形成畸胎学发育毒理学现代畸胎学X射线、药物、营养素、化学物实验致畸学临床畸胎学风疹综合症先天性水俣病反应停事件2020年5月29日星期五5时0分6秒8发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU6500D.B四大文明古国都有畸胎记载1651年WilliamHarvey提出畸形起因于器官或结构的发育障碍学说。1928年Murphy首次报道环境致畸原,发现妇女在妊娠早期接受放射治疗所生子代有小头围和智力迟钝的现象。1933年Hale报道维生素A缺乏诱导哺乳动物母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后陆续发现氮芥、锥虫蓝、激素、烷化剂、缺氧和X射线等化学和物理因素，可诱发哺乳动物产生畸胎。1941年Gregg报告孕母感染风疹病毒导致子代眼睛、心脏和耳缺陷以及智力发育延迟的发病率增加。20世纪60年代反应停事件1966年美国FDA提出了三段生殖毒性实验指南20世纪70年代己烯雌酚引起生殖系统畸形和女性后代发生阴道透明细胞癌。20世纪80年代美国环境保护局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指南。历史上有关化学物致畸的重大事件2020年5月29日星期五5时0分6秒9发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU2020年5月29日星期五5时0分6秒102020年5月29日星期五5时0分6秒10海豹肢畸胎(Phocomelia)FrancisKelseyDepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU服用过量维生素引起畸形每日服用5万单位维生素A（相当于浓缩维生素A丸剂2丸，或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，可引起胎儿骨骼畸形，并趾，腭裂，眼与脑畸形，肾及中枢神经损害。并趾唇腭裂2020年5月29日星期五5时0分6秒11发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第二节发育毒性与致畸性(Developmenttoxicityandteratogenicity)2020年5月29日星期五5时0分6秒12发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU一、基本概念1.畸形(malformation)：指发育生物体在解剖学上形态结构的异常（肉眼可见）。2.胚体-胎体毒性:即胚胎毒性(embryo-fetaltoxicity)致畸物(Teratogen):能引起子代畸形的环境因素。致畸性(Teraotogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect)：致畸物引起畸形的过程和特性。胚体毒性(Embryotoxicity)：指外源性理化因素对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响。胎体毒性(Fetoxicity)：指器官形成期结束后的因素引发的毒性表现（包括死亡、体重下降、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常等）。2020年5月29日星期五5时0分6秒13发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU3.发育毒性(Developmenttoxicity)：4.出生缺陷(Birthdefect)：是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）。5.不良妊娠结局(adversepregnancyoutcomes)：是指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良后果。2020年5月29日星期五5时0分6秒14发育毒性与致畸作用指出生前后经父体和（或）母体接触外源性理化因素引起的在子代发育为成体前诱发的任何有害影响，包括：发育生物体死亡、生长迟缓、结构异常（畸形）、功能缺陷等。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU二、发育毒性作用的特点和影响因素有性生殖动物由受精卵发育成为成熟个体的过程，可概括为胚泡形成、着床、器官发生、胎儿发育以及新生儿发育等阶段。不同的发育毒物可作用于不同的发育阶段，产生不同的效应。2020年5月29日星期五5时0分6秒15发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU发育阶段靶系统观察到的效应精子卵母细胞胎盘胚体胎体婴儿整个孕体整个孕体心血管系统代谢整个孕体整个孕体生殖系统和肾骨CNS生殖系统呼吸器官肌肉组织整个机体低出生体重，新生期死亡细胞死亡；先天畸形干扰主动转运；改变母体-胎体循环改变营养素的生物合成；外源化学物生物转化改变子宫内生长迟缓；先天畸形；死亡生长迟缓；死亡；经胎盘致癌泌尿生殖器畸形骨骼畸形神经行为异常；断瘾症状；心理能力改变生育力改变呼吸抑制肌张力减退新生儿死亡各发育阶段暴露与妊娠结局之间的关系2020年5月29日星期五5时0分6秒16发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU从卵细胞受精、卵裂、形成胚泡的过程。卵裂胚泡时间：人类妊娠11~12天、啮齿类动物妊娠前6天。1.着床前期（分化前期）（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期2020年5月29日星期五5时0分6秒17发育毒性与致畸作用接触致畸物很少发生特异致畸效应，通常为致死性效应(着床前丢失，preimplantationloss)。也有着床前致畸的现象……可导致胎儿畸形的化学物：环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷和三乙烯三聚氰胺等。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU2.器官形成期胚泡着床后，孕体发育直至硬腭闭合的全过程。人类为妊娠后3-8周。大鼠、小鼠、兔的着床时间为妊娠第6-7天，硬腭闭合时间为妊娠第15-18天。2020年5月29日星期五5时0分6秒18发育毒性与致畸作用致畸敏感期DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU8周的胎儿会踢或伸直双腿，还能把手臂上下移动8个星期的胎儿2020年5月29日星期五5时0分6秒19发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU致畸敏感期(criticalperiod)易感性功能发育着组织形成床器官形成1234567妊娠(月)人胚胎各发育期对致畸作用的敏感性受精2020年5月29日星期五5时0分6秒20发育毒性与致畸作用在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，即器官形成期(organogenesisperiod)。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU2020年5月29日星期五5时0分6秒21DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU人、大鼠和兔的致畸作用敏感期及不同器官诱发畸形的“靶窗”(targetwindows)人肋骨着床眼心脑天着床脑010203040506005101520着床眼神经系统面心肾腭肋骨分娩天22着床眼神经系统面心腭肋骨分娩天32大鼠兔生殖器051015202020年5月29日星期五5时0分6秒22发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU常用试验动物的致畸敏感期大鼠小鼠家兔胚泡形成期（天）3～43～43～4着床期（天）5.5～64.5～57器官形成期（天）9～177.5～1611～201.致畸（最突出）2.胚胎死亡后果1.不同器官致畸高峰时间不同，在器官形成期的不同时间给予致畸物会诱发不同器官的畸形；2.即使同一致畸物，给予的日期不同，可产生不同的畸形，出现不同的器官畸形综合征。作用特点2020年5月29日星期五5时0分6秒23发育毒性与致畸作用DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU3.胎儿期从器官形成结束（人类从56-58天起）一直到分娩的全过程。2020年5月29日星期五5时0分6秒24发育毒性与致畸作用特点：组织分化、胎体生长、功能的成熟。毒作用主要表现：生长迟缓、特异功能障碍、经胎盘致癌和死胎等。出生前不明显，需出生后对子代仔细观察和测试。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU4.围生期和出生后发育期胎儿分娩后生长发育至性成熟的全过程。2020年5月29日星期五5时0分6秒25发育毒性与致畸作用特点：快速生长、各项功能逐渐完善和成熟。主要表现：免疫毒性、神经行为异常和儿童期肿瘤。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期（细胞增殖快、药物代谢酶的个体发育不全、免疫监视功能低）。De