第五章-毒作用影响因素

第五章毒作用影响因素毒性与毒效应？毒性指外源化学物能够引起机体损害作用的固有的能力，是物质本身的一种内在的、不变的生物学性质。毒效应也称为毒作用，指外源化学物对机体健康引起的有害作用，即机体接触化学物后所致的各种生物学变化。毒作用的产生是化学物与机体交互作用的结果，主要影响因素包括：化学物因素机体因素环境因素化学物的联合作用第一节化学物因素一、化学结构化学物结构直接影响毒性大小和毒作用的性质，因为化学结构决定了将会发生的代谢转化的类型及其可能参与和干扰的生化过程。研究化学物的化学结构与毒作用之间的关系，找出一般规律，在毒理学（定量）构效关系研究中具有重要意义。化学结构和毒作用的关系取代基异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构与营养物和内源性物质的相似性……（一）取代基苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基（甲苯或二甲苯）取代后，抑制造血功能的作用不明显，但麻醉作用大于苯；当苯环中的氢被氨基取代后，具有形成高铁血红蛋白的作用；当苯环中的氢被硝基（硝基苯）或卤素（卤代苯）取代后，具有肝毒性。烷烃类的氢若被卤素取代后毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多毒性愈大，如：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl。化合物名称结构经口LD50(mg/kg)甲基对硫磷OSCH3OCH3OPC6H4NO214~42对硫磷C6H4NO2PC2H5OC2H5OSO6~15对氧磷OOC2H5OC2H5OPC6H4NO23.5甲基内吸磷CH2CH2SC2H5PCH3OCH3OSO65内吸磷OSC2H5OC2H5OPCH2CH2SC2H59甲氟磷FO(CH3)2N(CH3)2NP2沙林P(CH3)2CHOFCH30.55不同基团有机磷化学物对大鼠的毒性（二）异构体和立体构型农药六六六有七种同分异构体，常用的有α、β、γ、和δ等，其中γ、δ-六六六急性毒性强，β-六六六慢性毒性强，α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用，β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。沙利度胺有R和S两种同分异构体，它们是彼此的镜像物，其中S型有致畸胎作用，R型发挥镇静作用，但是进入机体后肝脏会把R型转变为S型，因此沙利度胺不是妊娠期的安全药物。（三）同系物的碳原子数和结构甲烷和乙烷仅在高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，但是超过九个碳原子后，对人体的麻醉作用反而逐渐减弱。因为高碳烷烃脂溶性明显增高，易滞留于最先进入的脂肪组织，不易到达靶组织中发挥麻醉作用。碳原子数相同时，分子不饱和键增加，化学物的毒性增强，如乙烷乙烯乙炔。二、理化性质化学物的理化性质能够影响物质的吸收、分布和在体内的代谢转化过程，从而影响毒作用大小和靶器官。理化性质对毒作用的影响因素包括：脂水分配系数血气分配系数分子量分散度比重挥发性电离度溶解度……（一）脂水分配系数脂水分配系数大说明化学物的脂溶性高，容易以简单扩散的方式穿透生物膜，易在脂肪组织中蓄积，也易侵犯神经系统。DDT易在脂肪组织中蓄积；四乙基铅因其亲脂性，对神经系统毒性大；有机汞易穿透血脑屏障进入中枢神经系统，而引起相应临床表现。脂水分配系数小说明化学物水溶性高，不容易通过膜吸收，较易随尿排泄。一般认为在同系化学物中，水中溶解度越大，毒性愈大。三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍，其毒性远大于后者；铅化物在水中的溶解度为PbOPbPbSO4PbCO3，其毒性大小次序亦如此。另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并引起局部刺激和损害作用；不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起肺水肿。（二）大小分子量较小的亲水性分子如乙醇和尿素能经膜孔以滤过方式通过；但离子化合物因在水性环境中成为水合物，则不能通过膜孔。外源化学物微粒大小与分散度呈反比。微粒越小，分散度越大，表面活性越大。金属烟微粒小，分散度大，表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用产生异性蛋白，引起发烧。固体化学物的分散度会影响其进入呼吸道的深度和溶解度。大于10μm的微粒在上呼吸道被阻；小于5μm的微粒可达到呼吸道的深部；小于0.1μm的微粒，易沉积到肺泡壁。（三）挥发性液态化学物的挥发性越大，通过呼吸道吸收的危险性就越大。苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发度较苯乙稀大11倍，故其呼吸道吸收的危险性远较苯乙烯大。但如果同为易于经皮吸收的液态化学物，则挥发度大的物质因其接触时间短，而比挥发度小的危害性小。慢性毒性试验中采用喂饲法染毒，应注意挥发性的化学物加入饲料中可因挥发而减少剂量。（四）血气分配系数气态物质的血气分配系数越大，其越容易从肺泡跨呼吸膜吸收入血。吸入麻醉剂的血气分配系数与该药的可控性呈反比，血气分配系数越低，麻醉的可控性越强（诱导快，苏醒快，平衡快）。（五）比重气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层，一般有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应该匍匐逃生。（六）电离度电离度即pKa值，弱酸或弱碱类化学物在pH合适的外环境中形成非解离状态的物质，此时容易透过生物膜，引起组织细胞的损伤。离子型化学物易溶于水性环境，但难于被机体吸收，且容易随尿排泄。三、外源化学物的纯度和稳定性一般来说，化学物的毒性即指其纯品的毒性。但在实际工作中，需要评价的化学物常含有一定数量的不纯物，这些不纯物可能会严重影响受检样品的毒性评价。早期研究除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T）时，由于样本中夹杂有相当量的毒性非常大TCDD，即使2,4,5-T中杂质含量很低，毒性评价结果仍会相差甚远。另外，化学物在使用情况下的不稳定性也会影响其毒性大小。有机磷杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物会增加毒性。第二节机体因素一、物种、品系及个体的遗传学差异大多数哺乳动物对化学物的作用在某些方面与人类是相似的，人类能够进行在其它哺乳动物发现的所有代谢转化，并且在酶途径方面不显示任何特别差异，这也是毒理学应用哺乳动物作为研究对象的基本点。但是生物的种属不同、品系不同、甚至相同种属品系的不同个体对化学物的毒性反应往往存在量与质的差异。在大多数情况下，人类比动物对外源化学物的毒性更加敏感。曾有研究比较人与多种动物对260种化学物的急性致死剂量，发现致死剂量的比值（动物:人）：大多数为1-10约有3%是25~450倍只有8%小于1由此可见，大多数化学物对动物的致死量要比人类高，说明大多数情况下人类对化学物的敏感性要比动物高。种属(species)经口LD50(mg/kg)(oral)鸭(Ducking)0.4~0.7大鼠(Rat)雄性(male，outbred)7雌性(female，outbred)18雄性Fischer系(male，fischer)5.5小鼠(Mouse)60仓鼠(Hamster)10豚鼠(Guineapig)1~2猕猴(Monkey)Macacafasciculayis，female8Macacairus，male2狒狒(baboon)2摘自NewberneandRoger，1981几种动物对黄曲酶毒素B1的LD50同一种属、不同品系之间也可表现出对某些化学物感受性的量和质的差异。小鼠吸入同一浓度的氯仿，死亡率分别是：DBA275%DBA系51%C3H系32%BALC系10%（一）解剖和生理的差异解剖学上的差异：肝脏分叶：狗为七叶，兔为五叶，大鼠六叶，小鼠四叶。遗传学上的差异：体细胞染色体数目：狗为78，兔为44，大鼠42，小鼠40。生理学上的差异：脉率（次/分）随体重增加而降低：小鼠600，大鼠350，豚鼠290，兔250，狗120。（二）代谢的差异代谢转化的量的差异：每克肝脏的细胞色素氧化酶活性：小鼠141微克当量大鼠84微克当量兔22微克当量代谢转化的质的差异：苯兔白细胞减少狗白细胞升高β-萘胺人或狗膀胱癌大鼠、兔、豚鼠不致膀胱癌反应停人和兔致畸作用猴无致畸作用苯胺猫和狗体内代谢形成毒性较强的邻位氨基苯酚兔体内代谢形成毒性较低的对位氨基苯酚（三）修复能力的差异不同组织器官对化学物所致损害的修复能力有差异：脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性损伤就很难恢复；肝脏和肾脏的再生能力很强，损伤后脱离接触，就有希望得到修复，恢复正常功能。着色性干皮病和共济失调性毛细血管扩张均属修复功能缺陷引起的常染色体隐形遗传。二、宿主其他因素健康状况免疫状态年龄性别营养状况生活方式……（一）健康状况肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的影响：严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%，对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对于药效和毒效都会产生影响。免疫状态和过敏性体质过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良的后果。不利的环境或应激感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化作用。（二）年龄机体各个系统和组织器官的生物学功能状态在不同年龄阶段有明显的差异，一般新生和老年者对于大多数外源化学物的敏感性比正常成人要高。生物转运的差异：由于新生和老年者胃酸分泌较少，肠道菌丛缺乏，血浆蛋白水平低，肾小球滤过和肾小管分泌水平较低等因素，可影响某些外源化学物的ADME。生物转化的差异：婴儿药物代谢酶系统尚未健全，体内缺乏正常的代谢转化功能。老年人多个系统或脏器的功能出现下降，代谢速度减慢，不利于化学物的排泄。神经系统的差异：老年人神经递质的合成能力下降，会加强某些神经毒物对机体的作用。（三）性别一般来说，雌雄两性动物对化学物的感受性相似，但有些化学物则存在性别差异。多数情况下，雌性动物比雄性动物敏感。如对硫磷、有机氯等都是雌性动物敏感。但在有些情况下，雄性动物比雌性动物要敏感。如马拉硫磷、氯仿等。（四）营养状况合理的营养对于维持机体的健康和正常的生理状况十分重要。营养失调将干扰化学物的ADME，进而对毒性有重要影响。蛋白质：膳食中蛋白质的质与量的不足，将影响一系列酶的生物合成与活性，从而改变化学物在体内的代谢速率，或出现异常的毒性反应。低蛋白饮食对外源化学物毒性大小的影响，要作具体分析。一般来说，如果化学物的毒性是由其本身所引起，低蛋白饮食将会使其毒性增强；如果化学物的毒性是由其代谢产物所致，那么低蛋白饮食将会使其毒性降低。例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。动物饲以含蛋白量为20％的饲料与含5％蛋白饲料的动物相比，后者低蛋白饮食的微粒体酶活性比前者低出一倍，导致扑热息痛的肝毒性增加，黄曲霉素的致癌性减小。脂肪酸：脂肪酸缺乏可减少微粒体酶的水平和活性，使苯胺、巴比妥类、乙基吗啡代谢减少。矿物质和维生素：矿物质和维生素缺乏可致化学物代谢减慢。近年有一些学者研究了限量饮食（dietaryrestriction，DR）对于动物的影响。DR是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够的维生素和矿物质。有人认为它可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。（五）生活习惯生活习惯对外源化学物毒性产生明显作用。如烟酒嗜好可以对一些生物转化酶的合成和活性有影响。实验证明，对狗、兔、大小鼠急性或慢性给予乙醇，均能增加四氯化碳对肝脏的损伤，这是因为乙醇能诱导细胞色素P-450酶，而增加肝损伤性代谢物所致。肝脏毒物效应氯仿+四氯化碳+三氯乙烯+三氯乙烷+巯乙胺+二甲基亚硝胺+对乙基酚+黄曲霉毒素+柯卡因+半乳糖胺(+)丙烯醇(+)/溴苯丙烯醇镨鹅膏葶-乙醇预处理对肝脏毒物毒性的影响注:+增加;无影响;(+)中等增加;-降低;摘自《基础毒理学》江泉观第三节环境因素一、气象条件（一）气温化学物的毒性大小与环境温度有很大关系，有的可直接影响体温的调节过程