第三章-生物转运与生物转化

第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：ADME四个过程A：absorption，吸收D：distribution，分布M：metabolism，代谢E：excretion，排泄生物转运（biotranspotation）：外源化学物穿越生物膜的过程，物质本身的结构和性质不发生变化，包括吸收、分布和排泄。生物转化（biotransformation）:外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了变化，又称为代谢转化（metabolictransformation），代谢属于此过程。消除（elimination）:M+E，代谢和排泄的结果都是使原物质在体内的数量减少，故合称为消除。外源化学物[接触]呼吸道皮肤消化道粪[接触][排泄]肝胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]毒物动力学（toxicokinetics）：研究的是靶器官中化学物或其活性代谢产物在ADME过程中，随时间变化的动态规律。毒物效应动力学（toxicodynamics）：研究的是靶器官中化学物或其活性代谢产物与大分子（靶分子）相互作用，引起的局部或整体的毒性效应。ToxicantAdministeredToxicantintissuesofDistributionToxicantconcentrationinsystemiccirculationToxicantMetabolizedandExcretedToxicantconcentrationatsiteofactionToxicologicalEffectsToxicologicalResponseToxicityAbsorptionEliminationDistributionToxicokineticsToxicodynamics第一节生物转运一、生物膜与生物转运生物膜组成磷脂双分子层膜孔：蛋白质的亲水性氨基酸镶嵌蛋白：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障生物膜是化学物对机体毒作用的靶点之一头（水相）：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺等尾（脂相）：脂肪酸链生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis)，胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)顺浓度梯度，不消耗能量，不需要载体，不受饱和性与竞争性抑制的影响，化学物有脂溶性（与脂水分配系数呈正比），是非解离状态。通过亲水性孔道，借助流体静压和渗透压梯度。需要载体参加，载体对转运的化学物有特异选择性、饱和性和竞争性抑制，可逆浓度梯度转运，需要消耗能量。需要载体中介，对底物有特异选择性、饱和性和竞争性抑制，顺浓度梯度，不消耗能量。当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般情况下，化学物的脂/水分配系数越大，越容易溶解于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。但由于扩散时不仅需要通过生物膜的脂相，还要通过水相，故脂/水分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质也难以通过简单扩散方式跨膜转运。脂/水分配系数（lipid／waterpartitioncoefficient）二、吸收＊经胃肠道吸收＊经呼吸道吸收＊经皮肤吸收＊其它途径吸收（一）经胃肠道吸收消化道的任何部位都有吸收作用，但吸收的主要部位是在小肠，其次是胃。因为肠道粘膜上有绒毛和微绒毛可增加小肠表面积约600倍。大部分外源化学物在胃肠道吸收是通过简单扩散，要求多数呈非解离状态时才易于被吸收，因此物质的脂溶性、pKa以及胃肠道内的pH值起着决定性的作用。苯甲酸苯胺jejunum：空肠；cecum：盲肠；colonc：结肠部分物质可以通过主动转运系统进入血液，例如铅可利用钙转运系统，铊、钴、锰可利用铁的转运系统被吸收。少数物质如部分重金属盐可经膜孔滤过被吸收，偶氮色素和某些微生物毒素可通过胞吞和胞饮作用被吸收。首过消除（firstpasselimination）由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃肠道吸收到局部血管的物质都要汇入门静脉系统，首先到达肝脏进行生物转化，之后再进入体循环，这种现象称为首过消除。未被肝脏代谢的原型和代谢产物离开肝脏后随体循环分布到全身。经首过消除可使到达靶器官的化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度。但是某些化学物如苯并（a）芘和DDT等可通过淋巴管吸收，具腐蚀性和强刺激性物质可直接损伤胃肠道粘膜而吸收入血。肠道菌丛对吸收也有一定的影响肠道内菌丛具有相当强的代谢酶活性。可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺。肠道内微生物特别会影响外源化学物的再吸收。从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂／水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后可被再吸收入血液。某些化学物受胃肠道内消化酶或菌群的作用后，可形成新的化学物而影响其吸收或改变其毒性。新生儿胃肠道内pH值较高并存在某些细菌，当饮用含有高浓度硝酸盐的井水时，可使硝酸盐还原成亚硝酸盐，使血中变性血红蛋白增高，易引起高铁血红蛋白血症。另外，其它因素也会影响化学物的吸收胃肠道内容物的数量和性质胃肠的蠕动和排空速度（二）经呼吸道吸收从鼻腔到肺泡整个呼吸道的各部分由于结构不同，对化学物的吸收情况也不同。经呼吸道吸收途径中以肺泡吸收为主，外源化学物经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。鼻咽腔和上呼吸道气管、支气管粘膜层内的粘液腺比较丰富，具有高度通透性。为什么经肺吸收的速度较快？吸收面积大，约100M２（相当于皮肤的50倍）；毛细血管丰富（约2000Km长）；肺泡上皮和毛细血管内皮细胞壁薄（约1.5m）；气流缓慢；肺泡表面有一层薄薄的液膜，有利于吸收；经肺部吸收的化学物不随门静脉血流进入肝脏，未经肝脏生物转化，而直接进入体循环。影响气态物质经肺吸收的因素血/气分配系数肺通气量肺血流量水溶性和脂溶性血/气分配系数（blood／gaspartitioncoefficient）气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡气中和肺毛细血管血液中物质的浓度差或分压差。差值越大，吸收的速率越快。呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液内的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。此系数越大，气体越容易被吸收入血液，达到平衡所需要的时间也越长。例如乙醇的血/气分配系数为1300，乙醚为15，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚和乙烯易被吸收。肺通气量和肺血流量肺通气量和肺血流量对于维持气态物质在肺泡气和血液间的分压差具有重要意义。血/气分配系数高的气态物质经肺吸收主要取决于呼吸的频率和深度（通气限制性），肺通气量越大越有利于它们的吸收；血/气分配系数低的气态物质经肺吸收主要取决于经肺血流量（灌注限制性），肺血流量越大越有利于它们的吸收。水溶性和脂溶性气态物质在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于水溶性和脂溶性。低浓度的盐酸和氨等水溶性气体可被鼻咽腔和上呼吸道的粘膜层吸收，引起局部充血和不适。如果浓度过大，则有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的灼伤和水肿。二氧化氮、二氧化硫和氯仿等脂溶性较好的气态物质比较容易进入下呼吸道，由肺泡吸收入血。影响气溶胶经肺吸收的因素水溶性和脂溶性（雾）颗粒大小（烟和粉尘）（三）经皮肤吸收经皮吸收是指外源化学物透过完整的皮肤进入体内的过程。一般包括两个时相：一是穿透相：即化学物通过被动扩散透过皮肤表皮结构最外层的角质层（限速屏障）；二是吸收相：化学物通过表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮层，然后通过真皮内小血管和毛细淋巴管进入体循环。皮肤附属物（毛囊、汗腺和皮脂腺）可使少量毒物以较快的速度吸收，但是总面积仅占皮肤总面积的0.1％－1.0％，故居于次要地位。影响经皮肤吸收的因素化学物的脂/水分配系数、分子量、浓度和经皮肤扩散的能力作用种属和作用部位豚鼠、家兔、小型猪人类：阴囊前额腋窝=头皮背部=腹部手、足掌接触面积和接触时间皮肤表面的温度与湿度皮肤充血与局部炎症表皮深层血流量、细胞间液运动以及真皮成分之间的相互作用（四）其它途径吸收在毒理学动物实验中，通常还会采用静脉、腹腔、皮下和肌肉注射等进行染毒。静脉注射(iv)可使化学物直接进入血液，分布到全身，引起迅速明显的毒效应。腹腔注射(ip)因腹膜面积大、血流供应丰富，使得化学物吸收速度很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，再进入体循环。皮下注射(sc)和肌内注射(im)吸收速度较慢，但可直接进入体循环。在自然环境中和注射方式类似的情况如毒蛇咬伤，毒蛇毒素经伤口吸收。吸收途径的毒理学意义在日本和欧洲等地曾发生的SMON事件，就是由于碘氯羟喹服药途径变动而引起的一起大范围药物中毒事件。1900年人工合成的一种抗菌药，最初只是外用来防治皮肤伤口化脓。1929年后使用范围扩大到口服治疗阿米巴痢疾。1955年开始又作为治疗非细菌性腹泻的药物广泛口服使用。在1954年左右开始，在使用的国家陆续发现服用碘氯羟喹的病人出现腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍的特异性神经症状。1965年医学界将其命名为亚急性脊髓视神经炎（subacutemyelo-optico-neuropathy，SMON）。1970年确认了口服碘氯羟喹是引起此病的原因，同年9月此药在日本停止出售。三、分布分布（distribution）与再分布（redistribution）分布是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。影响分布的关键因素包括组织器官的血流量和化学物与不同组织的亲和力。初期阶段，化学物在血液灌注速率高的器官如心、肝、肺、肾、小肠等分布量最多，而血液灌注速率低的组织如皮肤、结缔组织、脂肪、骨骼肌等分布量最少。随着时间的推移，分布受到化学物经膜扩散速率及其与组织器官亲和力的影响，发生再分布。例如TCDD一次性静脉注射，5分钟后约剂量的15%分布在肺，仅约1%分布在脂肪，但是24小时后仅有剂量的0.3%在肺，约20%在脂肪。化学物的贮存蓄积（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。贮存库（storagedepot）：化学物蓄积的部位。常见的贮存库包括：血浆蛋白肝和肾脂肪组织骨骼贮存库可能就是靶器官，也可能只是单纯的存积地点。百草枯蓄积于肺，可引起肺组织充血水肿坏死及广泛纤维化；DDT蓄积于脂肪，但所致的毒作用主要发生在神经系统。贮存库的双重毒理学意义如果化学物在体内的蓄积部位并非毒作用部位，贮存库具有双重毒理学意义：一方面，贮存库中化学物与血浆中游离型化学物保持动态平衡，随着游离型化学物的清除，贮存库中化学物会逐渐释放入血液循环，减少到达靶器官中化学物的量，对急性中毒具有保护作用；另一方面，贮存库就成为不断释放游离型化学物的源头，具有潜在的慢性毒作用危害。特殊屏障血脑屏障胎盘屏障血－眼屏障血－睾丸屏障四、排泄排泄（Elimination）化学物及其代谢产物排出体外的过程，是生物转运的最后一个环节。排泄途径尿液粪便呼气汗液乳汁（一）经肾脏随尿液排出肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌（二）经肝、胆通过肠道随粪便排出随胆汁排出的物质未消化吸收的食物肠道内排泄的物质肠壁和肠道菌群（三）经肺排出和其它排泄途径气态物质和挥发性液体可以经肺排出其它途径乳汁汗液、唾液脑脊液毛发、指甲第二节生物转化生物转化是指外源化学物在体内转化为新的衍生物的过程，又称为代谢转化，形成的代谢产物的化学结构与理化性质均发生了变化，它是机体对化学物