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管理毒理学RegulatoryToxicology管理毒理学（regulatorytoxicology）包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。•管理毒理学需要行政管理人员与毒理学工作者的共同参与和密切配合。一方面行政管理人员要依据毒理学工作者提供的毒理学原理和实验数据做出决策；另一方面行政管理部门要通过制定规范、程序、准则对毒理学研究过程加以管理。管理对毒理学的影响（一）法规毒理学和GLP我国已颁布：《食品安全性毒理学评价程序》、《农药安全性毒理学评价程序》、《新药（西药）毒理研究指导原则》、《化学品毒性览定管理规范》等，针对不同类别的化学物质提出了相应的毒性鉴定要求和试验程序，规定了从事毒理学鉴定的合格实验室的条件和工作准则，如GLP（良好的实验室规范，goodlaboratorypractice）。（二）动物保护和3R（4R）原则•替代(replacement)•减少(reduction)•优化(refinement)•责任心或可靠性(responsibility)（三）人体医学科学研究的论理学要求涉及人体试验应遵循《赫尔辛基宣言》、《人体生物医学研究国际伦理指南》《药物临床试验质量管理规范》的伦理原则进行。其中最重要的是建立伦理委员会（InstitutionalRevierBoard,IRB）和知情同意书（informedconsent）原则。审批监督··法规·法律行政管理部门行政监督/行政司法新化学物质环境中现有新产品化学物质安全性评价危险度评价健康标准/环境标准行政立法认证实验室/质量保证化学品安全管理的基本模式化学品管理的组织机构国际：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美国：FDA—食品，药品和化妆品EPA—农药和环境化学物OSHA—工业化学物中国：卫生部—食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂药品监督管理局—药品农业部—农药、兽药国家环保总局—环境化学品公安部—爆炸品全球化学品同意分类和标签制度•《全球化学品同意分类和标签制度》（GloballyHarmonizedSystemofClassificationandLabelling,GHS）是适用于所有化学品和化学品混合物的统一制度，是动态的并在执行过程中随着经验的积累不断修订从而使之更加有效。毒理学安全性评价安全性（safety）：指一种化合物在规定的使用方式和用量条件下，对人体和人群健康不致产生任何损害作用的实际确定性。包括不引起急、慢性中毒，也不致对接触者及其后代产生潜在的危害。安全性评价（safetyevaluation）：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病和死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。以便对人类使用这种外来化合物的安全性作出评价，并为制定预防措施和卫生标准提供理论依据。安全性评价的原则•在实际工作中，对一种外来化合物进行毒性试验时，各种毒性试验方法要按一定顺序进行，才能达到在最短的时间内，以最经济的办法，取得最可靠的结果。因此，在实际上作中采取分阶段进行的原则。即试验周期短、费用低、预测价值高的试验先安排。凡属我国首创、产量较大、使用面广、接触机会较多、或化学结构提示有慢性毒性和／或致癌作用可能者，必须进行后阶段慢性毒性和／或致癌的试验。安全性评价程序（一）毒理学试验前的准备工作（二）不同阶段的毒理学试验项目第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段----蓄积试验和致突变试验第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验（三）人群暴露资料现有具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》危险性分析----基本概念危害：当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。危险度：在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。此种概率可以用化学毒物对机体或人群造成损害程度、发病率或死亡率进行定量表示，分为绝对危险度和相对危险度。危险度评价•指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有害因素固有的特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险过程。•危害识别•危害表征（剂量-反应关系评价）•暴露评定•危险性表征（定性和或定量的危险度和不确定性）危险度评价----基本程序1、危害识别：主要是从定性的角度，识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。其中确定损害作用的主要依据是通过动物毒性试验和有关人群流行病学调查的资料。2、危害表征：定性或定量的描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。主要利用外源化学物剂量－反应（效应）关系及其伴随的不确定性进行评价。主要依据是在参照类似人类可能接触情况下进行动物毒性试验和有关人群流行病学调查资料。3、暴露评定：指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。即进一步确定人类实际接触剂量以及实际接触的情况。因此首先要对人类实际接触此化合物的总量、频率和情况等进行测定和估算。4、危险度表征：指在规定的条件下定性或定量的确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。外源化学物危险度包括接触人群总体的危险度和个体危险度。可以人群对此种外来化合物损害作用的反应率或死亡率来表示。危险性管理依据危险性评价的结果，权衡出管理决策的过程。必要时选择并实施适当的控制措施，如制定法规条律等措施。包括三个要素：危险度评价、扩散和暴露控制、危险性检测。危险性管理方案1、零危险度的要求2、传统使用的物质3、推荐容许量4、可忽略的危险度及法规阈值5、效应－危险分析化学物和产品管理程序•1、许可•2、登记危险性交流•在危险性评估者、危险性管理者、消费者和其他有关各方面之间进行有关危险性和危险性相关因素信息和观点的交流过程，应贯穿危险性分析的各个阶段。•危险性交流的要素包括：危险的性质；危险性评估的不确定性；危险性管理的措施。研究危险度评价危险度管理有害健康效应和对有关物理化学物接触的实验室及现场观察从高剂量到低剂量及从动物到人外推方法的探讨现场测定接触估计人群表征接触评定（现在实际的或预期的接触情况怎样？）剂量－反应关系评定（剂量和人群有害效应发生的关系是什么？）危害鉴定（是否引起有害效应？）危险度表征（在特定人群中有害效应估计的发生率是多少？）管理机构决定及行动综合评价公共健康、经济、社会、政治等因素选定管理措施可供选择的管理措施的提出