气雾剂、微囊、脂质体

第九章其它剂型第二节气雾剂一、概述气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出的制剂。•气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。抛射剂的主要作用1．气雾剂动力2．药物溶剂或稀释剂抛射剂在常压沸点低于室温，蒸汽压高。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂或稀释剂。液化气体理想的抛射剂•常温下蒸气压大于大气压•无毒，无致敏反应和刺激性•惰性，不与药物发生反应•不易燃，不易爆炸•无色、无臭、无味•价廉易得二、气雾剂的特点1．气雾剂的主要优点（1）具有速效和定位作用，药物可以直接到达作用部位或吸收部位。在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。（2）药物密封于耐压容器内，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。（3）使用方便，有定量阀门系统，给药剂量准确。（4）全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。（5）减少或消除局部涂药造成的机械刺激2．气雾剂的主要缺点（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。（2）抛射剂有高度挥发性而具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。（3）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。（4）吸入时干扰因素多氟里昂三、气雾剂的分类1．按分散系统可分溶液型气雾剂、混悬型气雾剂和乳剂型气雾剂。（1）溶液型气雾剂溶液型气雾剂是指液体或固体药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。（2）混悬型气雾剂混悬剂气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。（3）乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成W/O或O/W型乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。乳剂系指两种互不相溶的液体混合，形成的非均匀分散的液体制剂。分散药物抛射剂O/W乳剂非均相2．按气雾剂组成分为二相气雾剂和三相气雾剂（1）二相气雾剂溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。（2）三相气雾剂•乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气－液－固，气－液－液三相组成。•气－液－固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；•气－液－液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。分散药物抛射剂O/W乳剂非均相1，药物---溶液型2，药物---混悬型3，药物---乳剂型抛射剂---与药物形成均相溶液---减压时产生蒸汽3．按医疗用途•（1）呼吸道吸入用气雾剂指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。•（2）皮肤或粘膜用气雾剂系指直接喷到皮肤或腔道粘膜的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂•（3）空间消毒用气雾剂如空间消毒气雾剂。四、气雾剂的质量要求1.气雾剂的各部件安全、可靠，定量气雾剂喷射主药含量准确2.附加剂对用药部位无刺激性3.一般几个抛射剂混合使用4.定量分装；吸入用药物粒度控制在5μｍ以下，不得超过10μｍ5.安全、漏气检查6.气雾剂凉暗处储存，避免撞击、曝晒7.气雾剂应标明装量、含量、总揿次、每揿主要含量五、吸入粉雾剂•吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm左右。吸入粉雾剂系指微粉化药物与载体（或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。，第三节喷雾剂一、喷雾剂喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。不含抛射剂喷雾剂概述•喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体表抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染治疗运动员伤痛局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤第三节微囊一、微囊概念二、组成1、囊心物2、囊材(1)明胶(2)阿拉伯胶(3)海藻酸盐(4)壳聚糖微囊化步骤示意图a.囊心物分散在液体介质中b.加囊材c.囊材的沉积d.囊材的固化三、特点(1)掩盖药物的不良气味(2)提高药物的稳定性(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化(5)减少复方药物的配伍变化(6)可制备缓释或控释制剂(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用(8)改善药物流动性、可压性第四节脂质体Microparticlesdrugdelieveysystems一、脂质体定义•脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。Ⅱ脂质体的性质1脂质体的生物相容性生物膜液态镶嵌模型脂质体双分子层Ⅱ脂质体的性质1脂质体的生物相容性生物膜液态镶嵌模型脂质体双分子层二、脂质体的组成•脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良好的生物相容性。•1．磷脂类磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。•2．胆固醇胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。磷脂结构通式磷脂结构：结构通式如下：式中：R1、R2是疏水链，R由C12～C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同胆固醇结构磷脂和胆固醇分子排列•极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中•极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子层脂质体双分子层脂质体形成示意图脂质体与其包封的药物脂质体半球剖面图结构特点•脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。micelleliposomesbilayer胶团与脂质体结构LiposomesMicelles脂质体与胶团区别脂质体胶团组成磷脂和胆固醇表面活性剂结构双分子层单分子层中心区域水相，可容纳亲水性药物疏水区，可容纳疏水性药物•三、脂质体的类型•小单室脂质体•大单室脂质体（LUVs）•多室脂质体(MLVs)按结构•脂质体单室脂质体•水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。••凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室脂质体。多室脂质体•有几层脂质双分子层将包含的药物•(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，•脂溶性药物则分散于几层分子层中。单室和多室脂质体示意图四脂质体的剂型特点1脂质体具有生物相容性Ⅱ脂质体的性质1脂质体的生物相容性生物膜液态镶嵌模型脂质体双分子层Ⅱ脂质体的性质1脂质体的生物相容性生物膜液态镶嵌模型脂质体双分子层•类似生物膜结构，具有细胞亲和性与组织相容性。•2.制备工艺简单，适宜工业大生产。3同时装载水溶性和脂溶性药物•4药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。•5脂质体的物理化学稳定性较差。五、脂质体的体内作用特点脂质体易于连接靶向因子1、脂质体主动靶向性和淋巴定向性•对脂质体来说，将靶向因子－脂质连接物插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。2．药物作用缓释性•将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。3.生物相容性•它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。•脂质体也可通过融合进入细胞内。4．降低药物毒性•药物被脂质体包封后，主要被单核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。•如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。•两性霉素B对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。5．提高药物稳定性•一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。•如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。六脂质体的应用概况•1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。•我国上世纪80年代开始进行脂质体的研究工作1抗癌药物脂质体2主动靶向脂质体3基因治疗用脂质体应用•2000年，世界脂质体产品销售额为12亿美元。2005年，达33亿美元，增长率为175%。•国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约30种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。脂质体抗癌药物产品及研究进展情况药品名商品名进展情况阿霉素Myocet2001年上市Doxil1995年上市Caelyx2002年上市Dox-sl临床IILED临床I/IIMCC-465（免疫脂质体）临床I/II柔红霉素DaunoXome1996年上市长春新碱OncoTCS临床II/IIIVincaXome临床II紫杉醇LEP临床II/III顺铂SPI-77临床III维甲酸ATTA-IV临床II羟基喜树碱临床I氨基喜树碱临床I拓扑替康LE-SN38临床I/II依立替康LE-GL14721临床I/IILurtotecanNX-211,SPI-355,OSI-211临床II阿糖胞苷DepoCyt已上市脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部•对脂质体来说，将靶向因子－脂质连接物插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。脂质体在主动靶向制剂中的应用脂质体在基因治疗中的应用•1987年Felgner等率先用脂质体作为基因转移载体。•阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。•阳离子脂质体并不是将DNA包裹在其脂质双分子层中,而是若干阳离子脂质囊泡将DNA链夹在其中,形成片层状结构。生物活性物质载体1．注入法•将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），•然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，•加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，•即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。•再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品。•将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；•将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。2．薄膜分散法2．薄膜分散法•1多用于脂溶性药物脂质体的制备•2制备方法简单，脂溶性药物包封率较高•3多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，•需经超声或高压乳匀处理•将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，•磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂。•残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。•经超声波处理大多为单室脂质体。3．超声波分散法4．逆相蒸发法•将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液•磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，•混合，超声处理直至形成稳定的W/O乳剂•减压蒸发除去有机溶剂•达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体水性混悬液。4．逆相蒸发法水溶性药物磷酸盐缓冲液混合4．逆相蒸发法超声W/O乳剂4．逆相蒸发法蒸发有机溶剂4．逆相蒸发法磷酸盐缓冲液蒸发有机溶剂4．逆相蒸发法4．逆相蒸发法•本法特点是包封的药物量大，•体积包封率可大于超声波分散法30倍，•适合于包封水溶性药物及大分子生