临床药理学

1一章绪论1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。2、临床药理学的主要内容：①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。③毒理学研究或药物不良反应（ADR）⑤临床药物试验（clinicaltrails）⑥药物相互作用（druginteraction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应3、临床药理的四个职能①新药评价和上市药物的再评价：首要任务②对ADR进行监督与调研③临床药理学教学培训④开展临床药理服务工作4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗二章临床药动学临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)2Vd意义：①用来估算血容量及体液量5L→分布于血液；10-20L→细胞外液；40L→全身液体；＞40L→某一器官内浓集②反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度③根据药物的分布容积调整剂量6、生物利用度（F）：应用药物或药物制剂后所能达到体循环的程度和速度（药物吸收速度与程度的一种度量）影响F的因素：①吸收前的药物降解②吸收后的首过消除F绝对=AUC（po）/AUC（iv）×100%F相对=AUC（试验）/AUC（参比）×100%7、达峰浓度Cmax：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值8、达峰时间tmax：达到药峰浓度所需的时间9、稳态血药浓度Css：属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度Css意义①其高低与给药总量成正比②其波动幅度与给药间隔成正比③达到稳态浓度的时间与t1/2成正比9、负荷剂量(loadingdose，DL)：为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。DL=Cp×Vd/FR（给药速度）=Cp×CL10、一室模型：假设身体一个房室，给药后药物瞬间分布到全身。11、二室模型：假设给药后药物在体内有不同的速率分布过程（速率大的中央室，小的周旁室）中央室：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑腺体等血液供应充沛的组织；周旁室：代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织。12、一级动力学特征（一级速率过程）：任一时刻体内药量（X）的消除速率（dX/dt）与体内当时的药量成正比。见于大多数药物的吸收分布和消除（被动扩散）。13、零级动力学特征（零级速率过程）：药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关。三章治疗药物检测和给药个体化一、药物检测TDM：是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，用于药物治疗的指导与评价。目的：指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。二、TDM临床应用指征①药物的有效血药浓度范围狭窄（如强心苷类）②某些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异（如三环类抗抑郁药）③具备非线性药代动力学特征（如苯妥因纳、茶碱、水杨酸等）④肝肾功能不全或衰竭的患者使用经肝脏代谢消除（利多卡因、茶碱等）或经肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的要药物时，以及胃肠功能不良的患者口服某些药物时⑤发现长期用药的患者的不依从性；或某些药物长期使用后产生耐药；诱导（或抑制）肝药3酶的活性而引起药效的降低（或升高）⑥怀疑患者药物中毒，尤其在药物的中毒症状和剂量不足的症状类似，而临床症状有不能明确辨别时。（如普鲁卡因胺治疗心律失常时过量可引起心律失常；苯妥因纳中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别）⑦合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。三、TDM临床指征的一般性原则①病人是否使用了适用其病症的最佳药物？②药效是否不易判断？③血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？④药物对于此类病症的有效范围是否很窄？⑤药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？⑥疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？⑦血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？四、TDM流程：申请；取样：单剂量给药时选择在药物平稳状态时取血，多剂量给药时常采用偏谷浓度，即下次给药前取样；测定：测定对象为原形药物浓度，游离药物浓度，活性代谢产物，对映体；测定方法:光谱法，色谱法，免疫法数据处理：结果解释：考虑因素：血药浓度范围，病人依从性，合并用药，剂量、服药时间和采血时间，病史用药史等五、给药个体化1、有效血药浓度范围：通常是指最低有效浓度MEC与最低中毒浓度MTC之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。2、给药个体化步骤：治疗决策，处方及初剂量设计，调剂、投药，观察，抽血，血药浓度检测，药动学处理，按患者个体化特点调整给药方案四章临床药效学1、量效关系：是从量的角度阐明药物作用的规律性，药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化，二者之间规律性变化叫量效关系。2、以药物的剂量或对数剂量为横坐标，以药物效应实际数值或百分率为纵坐标作图可得量效曲线。在量效关系中表达的效应有两类：“量反应”，即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示，其量效曲线称“量反应”的量效曲线；另一类是“质反应”，即在一群体中（大样本），某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠、治愈等）的出现，以阳性反应的出现频率或%表示，其量效曲线称“质反应”的量效曲线。任何量效曲线都能表达以下信息:①最小有效量/阈剂量②最大作用强度/最大效应/最大效能：是指药物效应达到最大，曲线形成平台,此后再增加剂量效应不再增大。③效价强度：指药物产生一定强度的效应时所需要的剂量。达到同样效应，剂量愈小者效价强度愈大。④曲线的斜率：反应了机体对药物的敏感性。越敏感斜率越大，斜率大表示剂量增加时效应4增强的幅度大；通常药物量效曲线的中段斜率最大，因此，这一阶段所表示的数量（如半数有效量，半数致死量等）有更大的重要性。⑤半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）:使群体中半数个体出现某一效应或死亡的剂量。⑥治疗指数TI：LD50/ED50的值，衡量药物安全性指标，TI越大越安全，TI相同时可考虑LD1与ED99之间比值或ED95与LD5之间距离衡量安全性。3、受体学说①概念：受体是首先与药物结合并能传递信息、引起效应的细胞成分它是一种大分子蛋白质，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内。药物（配体）与受体结合而引起生物效应不仅需要具有亲合力，而且必须具有内在活性。受体特性：灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。②受体拮抗药和部分激动药竞争性拮抗药，在应用一定剂量拮抗药后，激动药的量效曲线平行右移非竞争性拮抗药，与受体结合不可逆，岁此类药物剂量增加，激动药的量效曲线下移。③受体的调节：受体脱敏：机体长期应用一种激动药后，受体逐渐对该药敏感性降低；可能原因:受体可逆性修饰或构象变化，膜上受体减少，受体数量下降。受体的数目（或密度）可因其配体的存在与否或其他因素的影响而发生调节变化。常见调节：向下调节（下调）：受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适当减少；向上调节（上调）：激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其他原因被抑制时，受体的数目会适当增多。④受体学说与临床用药A受体的调节变化对药效学的影响B内源性配体对药效学的影响C协同和拮抗的新概念（如果两种药物作用于同一受体，而二者作用强度相差较大，则二药以常用剂量和并应用时不仅不能起协同作用，而且作用弱的药物可能减弱或拮抗强效药的作用）D病人整体功能状态的重要性4、影响药物作用的因素(1)药物方面因素：给药方案；剂型；制药工艺；药物相互作用(2)机体因素：年龄；性别；营养状态；精神因素；疾病因素；遗传因素；生物节律五章药物临床研究一、药物临床试验质量管理规范GCP：是临床试验全过程的标准规定。二、临床研究包括药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验和药物生物等效性试验，主要目的是确定药物有效性安全性。三、临床试验：任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应或试验用药品的吸收、分布、代谢、排泄，目的是明确实验药品的疗效与安全性。四、伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施。五、药物临床试验：Ⅰ期临床试验：初步药理学及人体安全性评价，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案；内容为药物耐受性实验与药动学研究。了解药物在人体中吸收分布代谢排泄规律，为Ⅱ期研究提供安全有效的合理试验方案。对象为健康志愿者。II临床试验：是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。5目的：确定药物是否安全有效；初步确定药物适应症；找出药物有效剂量试验设计原则：随机、对照、盲法代表性、重复性、随机性、合理性Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。六、药物等效性试验：生物等效性（bioequivalency,BE）是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度与程度没有明显差别。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。六章药品注册与管理一、新药：未曾在我国境内上市销售的药品。二、国家基本药物是指由国家政府制定的《国家基本药物目录》中的药品。三、处方药：必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品；四、非处方药：不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品。五、国家基本药物遴选原则：①临床必须②安全有效③价格合理④使用方便⑤择优选定⑥中西药并重⑦须是：国家药典及国家药品标准收载的品种国家药品监督管理部门批准正式生产的新药国家药品监督管理部门批准的进口药六、非处方药遴选原则：应用完全、疗效确切、质量稳定、使用方便药品批准文号格式：H化学药品Z中药S生物制剂J进口药品分包装七章妊娠期和哺乳期妇女用药一、孕妇药代动力学特点：①药物吸收：口服吸收延缓；吸入给药增加②药物分布：血液稀释药物分布容积明显增加，血药浓度偏低。③药物与蛋白结合：结合能力下降，游离药物增多，用药效力增高。④药物代谢：孕激素影响，