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第一章麻醉药知识目标：了解麻醉药的基本概念、分类、作用机制了解理想全麻药的特点、局麻药的构效关系理解局麻药的结构改造；盐酸普鲁卡因的化学名、合成路线掌握局麻药的化学结构类型掌握药物的化学结构、理化性质及作用特点学习目标能力目标：能写出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因的结构式；盐酸氯胺酮及盐酸丁卡因的结构特点能应用普鲁卡因等典型药物的理化性质，解决该类药物的制剂调配、鉴别、储存保管及临床应用问题能准确选择药物化学常规玻璃仪器并正确安装回流装置、蒸馏装置和搅拌装置；熟练从事重结晶和抽滤等基本实训操作学习目标麻醉药全身麻醉药局部麻醉药同步测试简介典型药物结构类型典型药物其他药物构效关系实训项目本章结构图第一节全身麻醉药简介全身麻醉药（全麻药）是一类作用于中枢神经系统，通过可逆性抑制使人的意识、感觉特别是痛觉消失的药物。其按给药途径可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。吸入性全身麻醉药通过呼吸道吸入而起麻醉作用大多为脂溶性较大、低沸点且易挥发的液体或是化学性质不活泼的气体，故又称为挥发性麻醉药化学结构类型主要有脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等四类。相关链接早期使用的吸入性全麻药乙醚(Ether，1842年)优点:麻醉期清楚，镇痛和肌松作用良好缺点:易燃、易爆，有刺激性，不易控制麻醉深浅,易发生意外，使用受到一定限制氧化亚氮(Nitrousoxide，1844年)优点:镇痛作用良好、毒性低，缺点:麻醉作用弱，易缺氧，通常不单独使用氯仿(Chloroform，1847年)缺点:毒性大，早已淘汰。前景:有必要寻找更为理想的吸入性全麻药。氟代烃类氟烷（Fluothane）F3CCH2BrCl恩氟烷（Enflurane）F2CHOCF2CHFCl异氟烷（Isoflurane）F2CHOCHClCF3七氟烷（Sevoflurane）FCH2OCH(CF3)2地氟烷（Desflurane）F2CHOCHFCF3脂肪烃类醚类引入卤原子降低燃烧性增强麻醉作用毒性相对较小静脉麻醉药直接通过静脉注射给药而产生麻醉作用，又称为非吸入性全身麻醉药作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少其一般分为巴比妥类和非巴比妥类药物另外还有哌啶类麻醉性镇痛药芬太尼等巴比妥类药物早期的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥类药物，首先使用的是硫喷妥钠。硫代巴比妥类脂溶性较大，吸收分布迅速，极易到达脑组织，故起效快，麻醉作用时间短，一般只能维持数分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉及复合麻醉。非巴比妥类药物羟丁酸钠丙泊福（HydroxybutyrateSodium）（Propofol）丙泮尼地依托咪酯（Propanidid）（Etomidate）氯胺酮（Ketamine）等OCH2CN(C2H5)2CH2COOCH2CH2CH3OOCH3HOCH2CH2CH2COONaOHCH3CH3H3CH3CNNCH3COOCH2CH3羟丁酸钠麻醉作用较弱，起效较慢，毒性较小可用作浅麻醉的维持药物但有致梦幻副作用丙泊福、丙泮尼地和依托咪酯均具有速效、短效特点可用于全身麻醉的诱导依托咪酯结构中含有手性碳原子，仅右旋体有效。典型药物恩氟烷Enflurane化学名：2-氯-1，1，2-三氟乙基二氟甲醚，又名安氟醚。性状：本品为无色、挥发性澄明液体，不易燃,不易爆，在水中易溶。稳定性：本品性质较稳定：①遇紫外线、强碱或钠石灰均不分解；②对铝、铜、铁无腐蚀作用。CFFOHCFFCFClH鉴别：本品为含氟有机物，经破坏后可显氟离子的特殊反应。作用：本品为新型高效的吸入性全麻药，麻醉作用较强，并有良好的肌松作用，起效快，无粘膜刺激作用，毒副作用较小，一般用于复合全身麻醉。恩氟烷盐酸氯胺酮KetamineHydrochlorideONHCH3ClHCl化学名:2-（2′-氯苯基）-2-（甲氨基）环己酮盐酸盐又名凯他那性状：本品为白色结晶性粉末，无臭；在水中易溶，热乙醇中可溶，氯仿中微溶，乙醚和苯中不溶鉴别：本品水溶液加碳酸钾溶液，即析出游离的氯胺酮旋光性：本品含手性碳原子，具旋光性，其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，副作用也比左旋体少。但临床常使用其外消旋体。作用：本品为静脉麻醉药，亦可肌肉注射，临床上主要用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。特点是麻醉作用时间短，能选择性地阻断痛觉，并使意识模糊，但意识和感觉分离。缺点是肌张力增加、心率加快、血压上升，并有幻觉、恶梦等副作用。盐酸氯胺酮相关链接滥用K粉（氯胺酮）的危害K粉是氯胺酮的俗称。本品具有一定的精神依赖性，吸食过量或长期吸食，可对心、肺、神经造成致命损伤，对中枢神经的损伤比“冰毒”还厉害。本品如果滥用至70毫克会引起中毒100毫克会产生幻觉500毫克将出现濒死状态，过量可致死。2001年5月9日，国家食品药品监督管理局将其列入二类精神药品管制；2003年公安部将其明确列入毒品范畴，2004年8月国家食品药品监督管理局将其升级为一类精神药品实施管制。拓展提高理想的全麻药应具备以下几个特点：起效快、作用时间短，停药后能迅速清除易于控制麻醉的深度和时间，具有适当的镇痛和肌松作用毒副作用小，对人体无害，尤其对心、脑、肝、肾等器官无害化学性质稳定、不易燃易爆，方便贮存、运输和使用脂溶性大，静脉注射用全麻药同时还需有较好的水溶性。理想全麻药的特点第二节局部麻醉药局部麻醉药简称局麻药，是一类通过可逆性阻断神经冲动的传导，在保持意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失的药物，适用于局部小手术。结构类型局麻药按化学结构可分为：芳酸酯类：普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比卡因氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类其中芳酸酯类和酰胺类最常见。典型药物盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorideCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐又名奴佛卡因。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。合成：本品的合成方法有多种，国内工业生产一般以对硝基甲苯为原料NO2CH3HOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯Na2Cr2O7H2SO4NO2COOHNO2COOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClpH4.2HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl氧化酯化还原酸化成盐盐酸普鲁卡因稳定性：本品含有酯键，易水解失效。其水溶液水解速度受pH值和温度的影响较大：①在碱性、中性及强酸性下（pH2.5）易水解②在pH相同时，温度升高，水解速度增大。本品含有芳伯氨基，易被氧化变色。pH值增大、温度升高、紫外线照射、遇重金属离子或放置空气中等均可加速其氧化变色，故本品及其制剂应避光保存。盐酸普鲁卡因鉴别：本品水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。盐酸普鲁卡因NH2COOCH2CH2N(C2H5)2HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NaOHNH2COONa+HOCH2CH2N(C2H5)2HClH2NCOOHHClH2NCOOHHCl（油状物或沉淀）（能使湿润红色石蕊试纸变蓝）鉴别：芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色偶氮化合物的沉淀。芳伯胺基在盐酸条件下能与对二甲胺基苯甲醛缩合，生成希夫碱，而显黄色。叔胺结构显生物碱样性质：水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。盐酸普鲁卡因作用：本品为局部麻醉药，作用较强，毒性较小，时效较短。临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。盐酸普鲁卡因相关链接普鲁卡因中的特殊杂质及其检查本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量。课堂活动影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属离子或空气中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。故配制其制剂时，要控制最稳定的pH值(3.5～5.0)和温度，通惰性气体，加抗氧剂、EDTA-2Na等金属离子掩蔽剂以及采取避光措施等。课堂活动回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化－偶合反应。重氮化－偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。实例分析有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：10%葡萄糖注射液250ml.盐酸普鲁卡因注射液0.45g氨茶碱注射液0.125g地塞米松注射液5ml下列处方是否合理？i.v偏酸性碱性药物氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺合用后可析出普鲁卡因，使溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁卡因进一步可发生水解失效实例分析比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？COO(CH2)2N(CH3)2C4H9HNHClCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl相同点:都含酯键，都能发生水解而变质失效盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因异同点：（１）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应（２）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约10倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。盐酸利多卡因LidocaineHydrochlorideNHCOCH2N(C2H5)2HClH2OCH3CH3化学名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。性状：白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶稳定性：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：①酰胺键比酯键较稳定；②由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易发生水解。鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。作用：本品麻醉作用比普鲁卡因强约2倍，穿透力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治疗心律失常。盐酸利多卡因课堂活动为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关系加以解释。这是因为利多卡因结构中的酰胺键比普鲁卡因结构中的酯键稳定，而且其酰胺键还受苯环上两个甲基的空间位阻作用使之不易分解，在体内不易水解代谢。所以前者比后者麻醉作用增强，且麻醉时间延长。其他药物芳酸酯类氯普鲁卡因（Chloroprocaine）二甲卡因（Dimethocaine）酰胺类布比卡因（Bupivacaine）氨基醚类普拉莫辛（Pramoxine）氨基酮类达克罗宁（Dyclonine）氨甲酸酯类卡比佐卡因（Carbizocaine）拓展提高最早使用的局麻药为来源于南美洲古柯树叶中一种生物碱—可卡因，普鲁卡因是在保留可卡因分子中苯甲酸酯的基础上经结构改造后获得的。普鲁卡因的发现及局麻药的结构改造拓展提高COOCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl普鲁卡因的发现及局麻药的结构改造COO(CH2)2N(C2H5)2ClH2NCOOCCH2N(CH3)2CH3CH3H2NClCH3普鲁卡因氯普鲁卡因二甲卡因局麻作用比普鲁卡因强2倍，毒性小约1/3，作用迅速持久，用于各种手术麻醉。局麻作用比普鲁卡因强，作用时间较长。拓展提高普鲁卡因的发现及局麻药的结构改造NArCOO(CH)n芳酸酯类-NH--CH2-NHCONC4H9CH3CH3*CO(CH2)2NC4H9O酰胺类（布比卡因）氨