注射性软组织填充材料及组织工程研究

注射性软组织填充材料及组织工程研究的进展辽宁省人民医院高景恒注射性医用生物材料，尤其是注射性软组织填充材料，对整形、美容外科医师来说，尤其是面部整形外科医师来说，一直是一个挑战性的问题。整形、美容外科医师试图寻找一种长期、安全、有效的生物相容性好的材料已有百余年的历史，至今仍然是一个挑战性问题，未能很好解决。国内刊，年内曾分别刊登，程宁新［1］，周智、鲁开化［2］，张晨［3］，沙镝［4］，高景恒［5-6］等人这方面的综述文。本文除作以复习外，同时加以补充文献复习。医用生物材料中可注射性软组织填充材料一般可分为⑴人工合成的填充材料和⑵生物性填充材料或称生物衍生材料。(一)人工合成的填充材料包括有石蜡油、凡士林、植物油、羊毛酯、蜂蜡、硅油(硅凝胶)、聚四氟乙烯糊、聚甲基丙烯酸甲脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺水凝胶等。早年的研究者(1898)先后曾利用石蜡油、凡士林(矿物油)、植物油、羊毛酯、蜂蜡等填充面部，长期随诊发现严重的异物肉芽肿，溃疡甚至癌变而被废抛。60-70年国内外广泛应用硅凝胶或称硅油或液态硅胶。FDA和我国仍未被批准应用，确实存在有异物肉芽肿、甚至溃疡发生，其发生率和原因均不清，但确实存在5年以上好的效果。目前仍是一个争论的问题［1-6]。聚四氟乙烯湖是由聚四氟乙烯(PTFE)，甘油、聚氧乙烯梨醇脂肪酸三种成分构成，应用中发现有引起向远距离转移和局部免疫反应的可能性。聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯吡酪烷酮等是本文重点描述的内容。聚丙烯酰胺水凝胶国内已有专著发表，此处不加追述[7］。(二)生物性材料生物性材料又称生物衍生材料包括注射性牛胶原(Zyplast.Zyderm)，纤维蛋白(Fibrel)，透明质酸(HylanBGel)，异体真皮复合溶浆(Dermalogen)，微粒化的异体真皮溶浆(Alloderm)，自体纤维母细胞(Isolagen)。(一)人工合成类软组织填充材料1.Bioplastique(硅胶+PVP)Bioplastique是荷兰的Uroplasty.BV报告的，它是由固体硅胶微粒(直径100-400μm)混合在聚乙烯吡咯烷酮(polyvivylpyrrolidone-PVP)或称聚烯吡酮(Povidone)液体中。一旦注射，材料引起局部低度炎性反应，并通过肾脏排泄到体外。但动物试验未发现异物迁移的证据。局部胶原沉积包裹硅胶代替聚烯吡酮。其材料的成分比硅胶稍高于1∶1，因此不提倡过多纠正，为防止可能触到的硬结主张在皮下注射，未见严重并发症报告[8]，RomanoJJ报告在内窥镜下在输尿管周围注射Teflon和液态硅胶可成功减少膀胱输尿管返流有效率达80%[9]。RudolphCM等人(澳大利亚)1999年报告利用Bioplestique(2例)和Artecoll(3例)注射引起因异物肉芽肿的而切除的病例［10]。我国文献记载：PVP是一种水溶性高分子化合物。自1938年发表第一篇专利文至今已有60多年的历史，我国也已有近20年的研究、开发历史。PVP既溶于水，又溶于大部分有机溶剂，毒性很低，生理相容性好，具有优良的生理惰性；不参与人体新陈代谢；对皮肤粘膜、眼睛等不形成任何刺激；无过敏，对人体不具有抗原性，也不抑制抗体的生成；人体可以从消化道、腹腔、皮下、静脉途径接受，未发现对人有任何制癌作用；它不被肠道吸收；在非胃肠道给药的中、低分子量PVP很容易从肾系统排出，而高分子量的PVP排出速度慢，高分子PVP会缓慢地在体内积贮、主要是在网状内皮组织细胞内积贮，特别是在脾、肝、淋巴结，骨髓及肾中暂时积贮其积贮及消失程度与分子量、摄入量、摄入时间有关，但这种积存没有造成组织形态或功能上的损坏或损害作用PVP分子量在K25(25000)，最初三天内，80%注射量被人体排出，小部分积贮也可以迅速解除；非胃肠道给药的研究证明，PVP无致癌作用，而且部分试验观察到PVP有一定的抑制肿瘤的作用。PVP在二次世界大战后期德国以商标为“Periston”，其组成为3.5%PVP的等渗盐水(PVP分子量为25000-30000)经静脉注射作为血浆代用品，在战场上抢救20多万伤员，后来在欧州广泛采用。法国生产的为“Subtosan”。在二次大战末期，在欧州有大约超过1百万各种年龄病人接受上述药物治疗，也未发现有对人体损害的副作用。在朝鲜战争中，PVP也作为血浆代用品抢救伤员。我国60年代也曾有应用此制剂。后来由于分子量较大PVP分子在网状细胞内的积贮PVP逐渐退出了代血浆的市场，而被右旋醣酐、改性明胶、羟乙基淀粉等血浆扩溶剂所代替[11]。2.Arteplast(PMMA+明胶)1991年在欧州开始广泛应用Arteplast。主要是在欧州的发达国家，法国、英国、德国和意大利等。它是由聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate.PMMA)微球(直径20-40μm)悬浮在明胶(Gelatin)液中。鼠的动物实验证明在3周时明胶被吸收由胶原所替代，其后胶原密度增加。微球间隙缩小，胶原沉积和固定。3.Artecoll(PMMA+胶原)Artecoll是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球(30-40μm直径)悬浮在牛的胶原中(25%PMMA，75%牛胶原，按重量比)。1995被推荐代替Arteplast。然而PMMA于1945年开始利用作假牙，作为骨水泥使用在髋关节、修复颅骨的材料、人工镜体等，其后利用此材料作为医疗其它装置用材料。于1989年开始用在填充皱纹和皮肤凹陷等软组织增大。自1994年在欧州，南美、中美州和加拿大广泛临床应用已起过10万人，已有数千病例的随诊报告。1995年美国开始应用，FDA在考虑之中。严重并发症小于1/万。因此回顾PMMA在医学中的应用已有50多年的历史。目前在美容、整形外科主要用在皱纹(眉间纹、前额纹、唇垂直纹、颈部皱纹)，鼻唇沟、痤疮、口角凹陷的填充，唇增厚，唇珠、乳头增大等PMMA是惰性材料不能降解。75%的胶原，1-3个月开始降解，2-4个月胶原降解吸收被完成[12-14]。Lemperleg(1998)[13]报告1993年到1994年间接受Artecoll治疗954例病人中，其疗效优29%，良38%，基本满意23%，差8%。发生并发症3%，其主要表现局部持续性红斑和肉眼可见Artecoll。MeClelandM(1997)［14]利用24头猪作试验观察发现，PMMA和Zyderm都有引起免疫和排斥反应的可能和被吞噬细胞吞噬而减少。LempaleG(1995)[15]报告600例病人其中118例，200个植入部位被评价。随诊5年，89%病人满意。并发症很低，主要是注射部位长期发红和注射太浅可见到PMMA。此种材料正在临床实践检验中最终结果尚待进一步评价。据国内文献记载聚甲基丙烯酸甲酯是一种甲基丙烯酸酯的聚合物，俗称有机玻璃，是最早利用于临床的医用高分子材料之一。具有良好的机械强度、韧性和粘结性。在体内比较稳定，具有良好的生物相容性。用于制作硬接触镜片，人工晶状体和颅骨缺损的修复体。但其作为长期植入材料或骨水泥时发生的单体释放，对组织有不良影响[16]。(二)生物性生物材料生物性生物材料又称生物衍生材料1.透明质酸(HylanB凝胶)HylanB凝胶是由透明质酸的衍生物所构成，透明质酸是一种多糖类，它在细胞基质中起到稳定细胞外基质的完整作用。它不能引起人和细胞间的免疫反应，也不需要作皮肤试验[9]。HylanB凝胶，即透明质酸的衍生物发展为改变它的流变学性能使该产品应用于各种医学领域。可分为Hylaform粘弹性凝胶和Restylane凝胶。前者是由雄鸟巢穴中制得并经交链，后者是通过链球菌发酵制得并保持稳定。这两种产品主要是流变学特征不同，Hylaform性能是粘而有弹性强的水凝胶，Restylane粘度和弹性均不如Hylaform水凝胶，而且Hylafom安全度高，统称为HylanB凝胶[17]。临床应用已有20年的历史。它是一种无过敏，无毒性，无炎症反应的软凝胶主要利用在软组织增大。PiacquadioD(1997)报告注射在猪的16个部位，观察12个月与胶原比较。从生物相容性和稳定性方面都优于胶原，因此该作者认为是一种有希望软组织填充材料[18]。HallanL(1999年)通过注射兔子声带，观察12个月，在前6个月显示声带膨胀、HylanB完整，12个月后组织切片显示注射凝胶伴结缔组织、胶原、纤维母细胞和透明质酸出现，无炎性反应，仅轻度异物反应。其结论是良好，有效的声带增大，治疗声带关闭不全的好的填充材料[19]。DurantiF等人(1998)报告应用注射性透明质酸凝胶填充皱文和增大塑形凹陷158例。8个月后随诊，满意率78.5%，软组织凹陷填充，满意率73.4%，无严重并发症，组织检查也是正常的。本文作者认为此材料是增大软组织有效的材料[20]。许多研究者报告透明质酸注射关节内可治疗骨性关节炎，可预防术后粘连，可约束恶性细胞的生长等有较广泛的用途，文献报告较多[21-23]。2.胶原(Zyderm和Zyplast)Zyderm是1981年从牛皮肤中经化学处理，提取的胶原纤维悬浮液。而Zyplast是牛胶原纤维与戊二醛交链而成的胶原注射液。上述胶原中已清除终末端肽可减少过敏，但两者仍有3%的人发生过敏。胶原是一种可降解和吸收的生物衍生材料。近年研究证明Zyderm注射后可维持4～6个月，Zyplast仅维持3～4个月。因此Zyderm存在期较Zyplast略长[9]。LipskyH(2000年)报告注射Zyplast42位儿童的66个膀胱输尿管返流的患者，最长随诊观察10年以上，平均随诊6.5年(2～10年)。其中有16个输尿管2～4次注射，肾功正常。6个输尿管再次注入复发，13个输尿管(23%)返流改善，9例无感染发生，36(65.4%)个输尿管返流治愈。本文作者认为此法是有效的，优于其它方法[24]。同年(2000年)，HaferkampA等人报告，36位病例，30例女童，6位男童，58个输尿管。随诊平均13个月，最短1个月，最长108个月。根据国际返流研究的分类，手术前发现：Ⅰ度2个输尿管，Ⅱ度21个输尿管，Ⅲ度28个输尿管，Ⅳ度4个输尿管。在随诊37个月的57个处理的输尿管中仅5个(9%)无返流。本文作者的结论是单纯用内窥镜输尿管下注射胶原长期随诊结果是无效的[25]。1999年，GortonE等人报告，尿道周围注射胶原61例，女性压迫性尿失禁的病人，53例随诊5年，26%的病人客观上有改善，本作者结论尿道周围注射胶原长期结果是无效的[26]。HackiT(德国)1999年报告注射ZydermⅠ和Ⅱ型及Zyplast治疗声带关闭不全37例。其结果33例声带关闭改善，6例无效。因此认为注射Zyderm和Zyplast治疗声带关闭不全是暂时有效的方法[27]。综合上述文献复习Zyderm和Zyplast的疗效均是暂时的，长期是无效的，主要原因是主要成分的胶原被降解和吸收。3.纤维蛋白(Fibrel)Fibrel是由Mentor公司生产的可注射性填充材料，是由血浆，明胶基质和ε-氨基已酸，混合注射到真皮下，随着纤维蛋白分解和胶原形成。在前6个月注射的局部凹陷处胶原有增加，但9个月后胶原被减少[9]。MillikanL(1991)报告注射纤维蛋白到凹陷性瘢痕皮肤300例，都经皮试阴性后四周后实施的，111例随诊1-2年，有效率55.1%，87例随诊5年，有效率50.6%。这些病人经过抗核抗体，风湿因了，纤维蛋白抗原，人的胶原Ⅰ和Ⅲ交叉活动检查均与Fibrel注射无关。无排斥症状，有效率大于50%[28]。GoldMH(美国)1994年和1995分别报告利用纤维蛋白注射皮下治疗各种皱纹和皮肤瘢痕凹陷。其结果是Firbel确实促进局部胶原合成和炎症反应，有效地纠正皮肤凹陷[29-30]。4.异体真皮复合溶浆(Dermalogen)(Dermalagen)是由Collagenesis公司BeverlyMA制得的。是从AATB(AmericanAssociation