AD的早期诊断与治疗精讲

痴呆的早期识别与干预认知症状的早期识别与干预行为症状的早期识别与干预65岁以上老年人AD总患病率约5.9%，推算我国现有AD患病人数达350多万。国际共识研究提示，中国及西太区发展中国家60岁及以上人群中痴呆患病率为4.0%每7秒钟出现1个新的痴呆病例我国痴呆的患病率占全世界痴呆的1/4中国《老年期痴呆防治指南》（2007）：痴呆防治工作应做到规范化的早期诊断和早期治疗。(ZhangZ,etal.,2005;FerriCP,etal.,2005)46%痴呆患者不在神经和精神科就诊神经的心理检查的应用率15%诊断符合率26.9%痴呆就诊比例14.4%（轻）、25.6%（中）和33.6%（重）痴呆漏诊率为73.1%服药治疗者仅21.3%，服胆碱酯酶抑制剂治疗者仅2%。（张振馨，等.2005）051015202530MMSEYears认知缺损进一步加重失语执行功能障碍综合征BADL受损照料形式改变中度AD1234567890ModifiedfromFeldmanHH&WoodwardM.Neurology.2005;65:S10-17轻度主观记忆症状客观记忆ADLs正常其它认知功能正常轻度AD健忘短期记忆丧失重复性兴趣爱好丧失IADL受损命名不能诊断轻度向中度转化MCI051015202530MMSEYears认知缺损进一步加重失语执行功能障碍综合征BADL受损照料形式改变中度AD激越睡眠改变大部分生活需要协助穿衣、喂食、淋浴重度ADMCI轻度AD健忘短期记忆丧失重复性兴趣爱好丧失IADL受损命名不能1234567890卧床无言语失禁基本的精神运动技能丧失极重度ADModifiedfromFeldmanHH&WoodwardM.Neurology.2005;65:S10-17轻度认知功能障碍阿尔茨海默病如何早期识别MCI是早期干预的基础？MCI的早期干预及诊断行为症状的早期干预及诊断MCI的早期干预及诊断行为症状的早期干预及诊断MCI的概念与分型MCI的神经心理学特点MCI的神经影像学特点MCI的干预研究进展介于正常老龄化与痴呆之间的一种状态•有记忆和（或）其他认知功能的轻度损害(低于同龄健康人1.5倍标准差)•社会职业和日常生活能力基本未受影响:这是与痴呆的最主要区别点在老年人群中患病率:6-18%；由于Petersen等人研究中48%的病人在诊断为MCI后4年中发展为AD(Petersen,2007)但并非所有MCI患者进展为AD或其他痴呆治疗可能延长MCI状态，延缓转变为痴呆MCI认知损害主诉证实异常没有/极轻微ADL损害没有痴呆遗忘型MCI单个非记忆认知领域MCI多认知领域MCIADFTDAD、DLB、PDD、VaDPetersenR,etal.NEJM2005;352(9):23MCIofADtype目前通常采用的诊断标准：（1）排除痴呆和其他可引起脑功能障碍的内科或精神心理状态；（2）有记忆下降主诉；（3）量表评价：总体衰退量表（GDS）=2或3；临床痴呆量表（CDR）=0.5，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis痴呆评价表（DRS）至少123分曾有研究提示，在AD早期即有执行功能异常。MCI患者的空间结构和连线测验成绩较差，表明MCI患者很难完成与执行功能有关的空间结构测验和连线测验，因此，通过对MCI认知功能的研究，可推测听觉词汇学习、词汇流畅性、分类、视觉推理、连线和空间结构测验可能对AD的早期诊断比较敏感，或者说此类测验反映的认知功能改变具有早期诊断价值。0102030MMSE7580859095100105110全量表IQ0246810121416逻辑记忆II对照MCIADADCDR00.50.51024681012141618视觉复制II对照MCIADADCDR00.50.51PetersenRCetal.ArchNeurol.1999;56:303-308.MRI和CT有助于早期诊断和判断预后-MCI患者的海马和内嗅皮层萎缩,且萎缩越严重,AD转化率越高PET和SPECT-MCI患者双侧颞顶叶,后扣带回,海马-杏仁核复合体和前丘脑葡萄糖代谢降低,血流灌注低下建立筛查与随访体系早期识别痴呆症状73%70%72%24%39%39%42%58%50%50%70%78%0%20%40%60%80%100%记忆减退东西放错地方更常用备忘本等回忆名字、找词困难55-64岁65-74岁75岁以上不治疗早治疗时间认知功能能预防aMCI向AD转化吗?Pertersen等,2005能预防aMCI向AD转化吗?N=769,55%为ApoE4携带者,Petersen,2005ADAS-cog评分相对于基线的变化P=0.006P=0.008ITT意向治疗FE（全部可评估人群）N=130N=132N=83N=100-0.501.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0Sallowayetal.NEUROLOGY2004;63:651–65724周随机、对照、双盲研究Li,Yu,etal.HongKong/SpringfieldADconference,2008-9-8-7-6-5-4-3-2-1012多奈哌齐立即治疗多奈哌齐延迟开始预测的安慰剂效果临床改善临床衰退基线水平24121120120529198981565452013513713778766810469641306360P=0.057***总体P=0.004****多奈哌齐n=延迟开始n=预计安慰剂效果n=*P0.05,**P0.01,***P0.001组别之间双盲试验阶段开放性试验阶段研究周数Winbladetal.DementGeriatrCognDisord2006;21:353–363.SeltzerB，etal.ArchNeurol.2004;61(12):1852-1856.认知症状的早期特点以记忆损害为主认知症状的早期干预ChEI能在一定程度上有效延缓MCI向AD的进展MCI的早期干预及诊断行为症状的早期干预及诊断早期AD的精神行为症状特点AD精神行为症状的干预WangH,etal.HongKong/SpringfieldADconference,2008患病率(%患者)激越易激惹徘徊攻击幻觉社交不适应妄想性行为不适切控诉抑郁昼夜节律紊乱焦虑心境改变偏执自杀观念社会退缩100806040200-40-30-20-100102030月诊断前诊断后JostBC,GrossbergGT.JAmGeriatrSoc.1996;44:1078-1081.存在广泛性的抑郁心境和快感缺失处于自我贬低状态并表达出想死的念头在痴呆发病之前有抑郁症的家族史或个人史对日常活动和个人照料缺乏兴趣社交活动减少面部表情贫乏语调变化减少情感反应减弱缺乏动机痴呆的早期和重要特征MCI被试者92%有情感淡漠表现的MCI被试者在一年内发展为AD1早期AD早期AD的情感淡漠与快速的认知衰退相关21Robertetal2006;2Starksteinetal2006其它精神/行为症状在晚期AD患者中更成问题1随着痴呆疾病进展，患者越来越不意识到自己的记忆损害和行为症状2行为障碍是造成照料者负担的重要原因21Lopezetal.JNeuropsychiatryClinNeurosci.2003;15:346-53;2Rymeretal.AlzheimerDisAssocDisord.2002;16:248-53;抗抑郁剂:情感淡漠;焦虑;激越抗惊厥剂:攻击行为和激越苯二氮卓类药物:焦虑和失眠抗精神病药物:精神病;攻击行为;激越胆碱酯酶抑制剂Caltagironeetal.DrugsAging2005;22(Suppl1):1-2.就总体BPSD而言，非典型抗精神病药物产生些微的改善作用(26%c.f.19%安慰剂)阿立哌唑15mg/日，10周奥氮平2.5mg－10mg/日，10周奎硫平50－100mg/日，26周利培酮0.5－2mg/日，13周每种药物只能改善一种或几种BPSD典型与非典型抗精神病药物共有脑血管不良事件发生危险增高加重认知功能的下降死亡率增高“‘适应症外’使用‘非典型抗精神病药物’治疗老年痴呆患者行为障碍的临床研究显示，与使用安慰剂治疗的患者相比，非典型抗精神病药物治疗相关的死亡率高1.6-1.7倍。”死亡原因不同–大多数与心脏(心衰,猝死)或感染(肺炎)相关(AccessedMarch2006)试图采用非典型抗精神病药物单一治疗低剂量起始,但加量缓慢滴定剂量直至出现治疗效果如果有效如果无效逐渐减小或增大剂量再次评估考虑换药继续治疗数周或数月再次评估抗抑郁剂:情感淡漠;焦虑;激越抗惊厥剂:攻击行为和激越苯二氮卓类药物:焦虑和失眠抗精神病药物:精神病;攻击行为;激越胆碱酯酶抑制剂Caltagironeetal.DrugsAging2005;22(Suppl1):1-2.已有研究报道,胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)对AD患者的行为问题具有改善作用:轻－中度AD1-3中－重度AD4,5与大多数精神药物不同6,ChEIs似乎能治疗多种行为症状(如,情感的和精神病性的)1-5ChEIs通常耐受性好71HolmesCetal.Neurology.2004;63:214-9;2Cummingsetal.AmJPsychiatry.2004;161:532-8;3Finkeletal.IntJGeriatrPsychiatr.2004;19:9-18;4FeldmanHetal.Neurology.2001;57:613-21;5GauthierSetal.IntJPsychogeriatr.2002;14:389-404;6Leeetal.BMJ.2004;329:75;7Prattetal.IntJClinPrac.2002;56:710-7.********06121824051015202530NPI平均分研究周数*P.05;与12周随机化时评分相比***P.0001;与基线相比HolmesCetal.Neurology.2004;63:214-9.安理申(5-10mg/日)安慰剂症状恶化开放性双盲症状改善持续治疗,不能间断撤药对精神行为症状的影响“ChEI是目前AD最主要的治疗药物。这类药抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱降解。但由于各种药物对胆碱酯酶的抑制机制不同，对丁酰胆碱酯酶的亲和程度不同，因而各有不同的特性。”“已有研究报道，ChEI对AD患者的行为问题具有一定改善作用。而且，与大多数精神药物不同，ChEI似乎能治疗多种行为症状，如情感淡漠、情绪症状或精神病性症状。此外，在老年患者中使用的耐受性相对较好。中国精神障碍防治指南对AD治疗的阐述《老年期痴呆防治指南》2007年1月第1版