《药品注册管理办法》

新版《药品注册管理办法》对仿制药技术评价要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一.全球仿制药产业的发展概况二.对法规相关条款的解读三.对技术评价要求的认识四.理顺仿制药研发思路一.全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展机遇•公共卫生政策的影响医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑•大量专利药专利到期IMS的数据，到2015年，将有1600亿美元规模的药品专利过期2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%的市场份额•跨国制药公司开始转向仿制药业务高价值专利药专利集中到期全球畅销药专利集中到期到2010年，治疗溃疡、降压调脂、抗菌、抗肿瘤等全球35种畅销药的专利将集中到期，市场预计销售额达820亿美元。“重磅炸弹”药物的研发速度远低于专利产品的过期速度。今后几年是药品专利到期的高峰，2011-2015年预计将有770亿美元销售的专利药到期全球2011年仿制药销售额超过1300亿美元。仿制药增长（11％）是全球药品增长（4％)的2倍多。0%2%4%6%8%10%12%14%16%02040608010012014016020072008200920102011ValueGrowth($LCD/MNF%)ValueSales($LCD/MNFBn)GenericsalesGenericGrowthTotalMarketGrowth仿制药销售额仿制药增长市场总增长全球仿制药市场的发展趋势美国联邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从2007年的63％上升到2008年年底的67％，是仿制药消费大国之首德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过50％日本的仿制药市场从2007年的3062亿日元增至2010年的3597亿日元(40．3亿美元)，增加17．5%中国仿制药行业发展的机遇二.对法规相关条款的解读《药品注册管理办法》国家食品药品监督管理局28号令2007年6月18日局务会审议通过2007年10月1日起执行建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。－－关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）严格实施新《药品注册管理办法》过渡期品种集中审评工作方案----国食药监办[2008]128号2008年03月28日发布化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准----国食药监注[2008]271号2008年06月03日发布新法规要义新药要“新”仿制要“同”改剂型要“优”研究要“实”实优同新仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。公众需求决定研发方向由有药可用，到用好”药，再到用高质量的“好”药由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药公众需求研发方向高质量药品“好”----选”好”品种高质量----科学研发，保证质量1.新法规对仿制药提出的新要求1）规范对被仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）强调了对比研究5）强化了工艺验证第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。－－已有国家标准的药品申请→仿制药申请－－对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；－－范围：中药-9、化学药品-6、生物制品－15；－－目的：规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。1）规范对被仿制药品的选择原则第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。－－基本原则：等同性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性化学药品仿制药研究技术指导原则:被仿制药品选择的原则---首选已进口原研发厂产品;其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。进口时对人种差异进行了研究。2）增加批准前生产现场的检查第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。强调抽样的动态性强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性强化生产现场检查，其结果作为审评审批的重要依据第八十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者《药物临床试验批件》；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。同时强调：---可规模化的生产工艺---严格的质控措施二者均是仿制药注册的关键。3）按照申报生产的要求提供申报资料第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）化学药品仿制药研究技术指导原则:仿制的原料药在申报生产时，除提供确定后的生产工艺外，还应提供相关的工艺优化和放大研究资料，以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。质量研究、稳定性研究等均需要采用中试以上规模生产的样品进行，以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带来的质量、稳定性的问题。保证大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。化学药品仿制药研究技术指导原则:制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致，其详细程度应能保证操作的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。保证大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。第二十九条申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。－－注册与上市后监管的统一，保证产品质量的一致性。4）强调了对比研究附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面;方法不仅限于原标准;应经验证。5）强化了工艺验证附件2要求：资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。资料项目8制剂处方及工艺研究资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。总的目标：引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具有同样的活性成份,给药途径，剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的规则接轨;引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品;提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象。三.对技术评价要求的认识简介:美FDA对于仿制药的审批要求FDA:仿制药定义仿制药的申请:“AbbreviatedNewDrugApplication(ANDA)”－简化的新药申请与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是等同的。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其安全及有效性的要求却更为的严格。就如同FDA在对仿制药的宣传材料中所说，“WemakeittoughtobecomeagenericdruginAmericasoit′seasyforyoutofeelconfident”－我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。美国FDA仿制药概况美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠。如，首仿药将享有六个月的独家销售权。增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本。扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。1.体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为－(1)“参比制剂”安全、有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。FDA在《药品制剂参比目录》中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。2.体现在对于cGMP的要求上新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查。在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3之多。仿制药品申请的数量1996年–3071997年–3301998年–3451999年–2962000年–3652001年–3202002年–3922003年–4792004年–6352005年–7772006年–8282007年–882最近六年中，申请增加数量超过158%平均每年800例(来源:（美）食品药品监督管理局药品评价和研究中心，2007,8,8）39对仿制药的注册，审评即快又严格。如84--93年FDA受理7289件仿制药品，审评后有约50%的品种获的批准。01—05年FDA共批准仿制药品1541个。目前FDA每年批准约250件仿制药品申请，约40-60%的申请因不符合要求而被退审。新剂型:在FDA批准的1541个仿制药中,有143个属于控释剂、缓释剂、口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型,占总数的9.28%。FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度---问答式的审评体系（QbR）包含了重要的科学