药物效应动力学临床

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics刘瑞丽博士Tel：0373-3029101E-mail：[e-mail]药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄DrugsLivingorganisms防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄学习目标掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。了解：受体的类型、第二信使。第一节药物作用的基本规律一、药物作用和效应1.药理作用:药物与生物体作用部位（靶位）反应的过程。对机体细胞的初始作用（动因）选择性（selectivity）特异性（specificity）——化学反应的专一性2.药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受体Ad受体二、药物的治疗作用和不良反应（药物的两重性）治疗作用：有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。1.对因治疗（etiologicaltreatment）治本2.对症治疗（symptomatictreatment）治标3.补充治疗（supplementarytherapy）替代2.毒性反应（toxicreaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突变）。3.变态反应（allergicreaction）亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！4.后遗效应（Aftereffect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。5.停药反应（Withdrawalreaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性G-6-PD缺乏者磺胺溶血7.继发反应（secondaryreaction）：药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.第二节药物的量效关系和构效关系量效关系(dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。一、药物的量效关系作用0无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量（一）量反应的量效曲线量反应（gradedresponse)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、尿量等。ED50量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50％最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用EC50）的相对剂量或浓度。剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(Emax)药物浓度效应个体差异（individualvariability）：药理效应的个体差异普遍存在。量效曲线上的任何一点都可以有四个方向的变异，即同一剂量可引起不同效应，而相同的效应又可由不同剂量引起。EmaxEmax（二）质反应的量效曲线质反应（qualitativeresponse)：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量--效曲线频数分布曲线累加量效曲线反应数（％）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的几个概念1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度(EC50)：能使半数（50％）个体产生某一效应的剂量或浓度；2.半数中毒量（TD50)：观察指标为中毒；3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。4.药物安全性评价（1）治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。（2）安全范围（marginofsafety)ED95与LD5之间的距离。（3）可靠安全系数（certainsafetyfactor)LD1/ED99,若比值＜1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。对数尺度概率药物A和药物B的效应和毒性量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药。第三节药物的作用机制回答如下问题：①药物为什么能起作用？②药物在哪里起作用？③药物如何起作用？④哪些是药物的原发作用？⑤哪些是药物的继发作用？改变pH值改变渗透压氧化还原沉淀蛋白表面活性脂溶性螯合作用补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：5-氟尿嘧啶磺胺喹诺酮类固醇类甲状腺激素反义药物一般而言，药理效应是机体原有功能的改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平)，故药物作用机制需从各水平功能去研究。物理化学机制麻黄碱丙磺舒如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药钙通道阻滞药钾通道开放药增强：白介素-2抑制：环孢素、雷公藤、糖皮质激素等作用于机体细胞的靶点一、受体与配体1.受体（receptor)：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。第四节药物与受体受体的概念•定位：细胞膜或细胞内；•性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配体结合域和转导信号的功能域；•作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应。结合位点（bindingsite）：配体与受体大分子中的某一部位结合，该部位仅占受体的一小部分，叫做结合位点。效应器（effector）：受体与配体结合后引发机体某一特定结构产生生物学效应，该特定结构叫效应器。配体（ligand)：指能与受体特异性结合的活性物质（递质、激素等）。二、受体的特性1.灵敏性:对配体亲和力高2.特异性:对配体识别能力强3.饱和性:数量有限，同类配体竞争4.可逆性:与配体的复合物可解离5.多样性:亚型、分布、各种调节6.竞争性:三、受体类型与细胞内信号转导1.G-蛋白偶联受体；2.离子通道受体；3.激酶偶联性受体；4.细胞内受体；5.其他类型受体。G-蛋白：位于细胞膜内侧，由、、亚单位组成α亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP配体门控离子通道受体活化离子通道开放膜去极化或超极化配体门控离子通道受体离子通道受体配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应EGF、PDGF酪氨酸激酶受体Effect细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D四、受体后的信息转导•第一信使：细胞外信息物质-激素、神经递质、毒素、药物等；•第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；•第三信使：发生于细胞核内信息转导的信息物质，亦称核起始因子AP-1，NF-kB等四、受体后的信息转导1.环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷（cGMP）：其作用与cAMP相反。3.肌醇磷脂（PI）4.钙离子（Ca2+）cAMP、cGMP的第二信使作用ACPDEATP3’,5’-cAMP5’-AMPcAMP1μmol/L基础状态cAMP10μmol/L激活下游蛋白激酶（一）cAMP的代谢：AC-cAMP（二）cAMP的信使作用途径GsGi+-ACcAMPPKA（cAMP依赖性蛋白激酶）PKA导致的生理效应1PKA+4cAMPPKA*底物蛋白磷酸化细胞代谢膜蛋白质合成激素合成基因表达神经递质合成突触释放PLC-IP3\DAG五、受体的生理性调节1.受体脱敏（receptordesensitization)：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。2.受体增敏(receptorhypersensitization)：是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。六、药物与受体相互作用•受体占领学说(occupationtheory)•速率学说(ratetheory)•二态模型学说(two-modeltheory)1.受体占领学说Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。（修正一）问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上：①许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。②作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。•1956年Stephenson提出储备受体（Sparereceptor)的概念。（修正二）•储备受体•用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。•沉默受体（silentreceptor）受体与配体结合引起生物效应的条件：（1）亲和力：是指药物与受体相结合的能力。（2）内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用α表示（0≤α≤1）。当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。（一）激动药（agonist)：即有亲和力，也有内在活性的药物。1.完全激动药（fullagonist)：内在活性及亲和力都较强（α=1）。2.部分激动药（partialagonist)：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（0＜α1）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。三、作用于受体的药物分类（二）拮抗药（antagonist)：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（α=0）。1.竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药ElogC2.非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。主要是药物与受体