第37章-胰岛素及其他降血糖药

第37章胰岛素及其他降血糖药浙江中医药大学教学目的1.掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反应及防治。2.熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用与不良反应。3.了解其他类降血糖药的作用及应用。糖尿病概述胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖为特征的一种代谢紊乱性疾病。持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭。急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染临床表现：三多一少Ⅰ型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗糖尿病的分型治疗的药物胰岛素口服降糖药Ⅰ型糖尿病Ⅱ型糖尿病胰岛B细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏胰岛素依赖型非胰岛素依赖型胰岛素治疗饮食、运动、口服降血糖药第一节胰岛素（insulin）胰岛A（α）细胞占25%，分泌胰高血糖素B（β）细胞占60%，分泌胰岛素D（δ）细胞数量较少，分泌生长抑素胰岛素（insulin）来源：由胰岛B细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。多由猪、牛胰岛提取，也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得优点：减少过敏反应；减少胰岛素抵抗；局部注射脂肪萎缩少。为抗原而引起过敏反应体内过程：口服无效。皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。T1/29-10分钟，作用可持续数小时。主要在肝、肾灭活肝：经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；肾：被肾胰岛素酶直接水解为延长时间，用碱性蛋白（精蛋白或珠蛋白）与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收常用胰岛素制剂作用比较药理作用：1.糖代谢：血糖1）促进组织对糖的转运与摄取2）加速糖的氧化3）加速糖元合成4）抑制糖元异生和分解2、脂肪代谢：促进脂肪合成;抑制分解;↓游离脂肪酸和酮体生成3、蛋白代谢：促进蛋白质合成，抑制分解；增加氨基酸的转运。4、促进细胞外K+内流5、加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流胰岛素制剂的作用机制临床应用：1、糖尿病各型糖尿病均有效1）I型糖尿病2）II型糖尿病经饮食控制和口服降血糖药不能控制的3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病2、纠正细胞内缺钾（GIK极化液）【不良反应】1．低血糖反应多为胰岛素过量或未按时进食所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等。严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。2．过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；预防与治疗：H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。3．胰岛素抵抗急性抵抗机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性抵抗①产生了抗受体的抗体；②受体数目减少；③靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗○胰岛素受体表达的降低；○信号传导途径的异常；○胰岛素受体基因的突变也将会导致胰岛素抵抗(少见)4．皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等女性多于男性应有计划地更换注射部位。第二节口服降血糖药一、胰岛素增效剂二、磺酰脲类三、双胍类四、α-葡萄糖苷酶抑制剂一、胰岛素增敏药罗格列酮rosiglitazone，环格列酮pioglitazone吡格列酮ciglitazone，恩格列酮englitazone胰岛素增敏药-噻唑烷酮类化合物罗格列酮（rosiglitazone）环格列酮（pioglitazone）吡格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显【药理作用】1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低2、改善脂肪代谢紊乱显著降低NIDDM患者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。3、对NIDDM血管并发症的防治抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗动脉粥样硬化。4、改善胰岛B细胞功能增加胰腺胰岛面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，而对分泌本身无影响。减少细胞死亡来阻止B细胞衰退。用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。【不良反应】嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。【临床应用】胰岛素增敏药二、磺酰脲类甲苯磺丁脲(D860,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，优降糖）格列吡嗪（gliqridone，灭糖灵、瑞怡宁）格列美脲（glimepiride）格列齐特（gliclazide，达美康）格列喹酮（糖适平、糖肾平）第一代第二代第三代药理作用：1.降血糖作用：对正常人和胰岛功能尚存者1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素；2）降低血清糖原水平；3）增加胰岛素与靶组织的结合能力；4）减少胰岛素与血浆蛋白的结合，减慢肝的消除；5）促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放2.抗利尿作用：格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。3.抑制凝血功能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。临床应用：1、糖尿病：II型糖尿病且单用饮食控制无效者。2、尿崩症：氯磺丙脲能促进抗利尿素释放不良反应：1、消化道反应：2、C.N.S：氯磺丙脲大剂量时镇静、嗜睡3、肝损害：4、粒C减少、血小板减少及溶血性贫血；5、持久性低血糖：氯磺丙脲多见【药物相互作用】1.血浆蛋白结合：水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。2.肝药酶抑制剂：如氯霉素、异烟肼等3.噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低三、双胍类甲福明(二甲双胍)metformin降糖片苯乙福明(苯乙双胍)phenformin降糖灵【作用和用途】1.抑制葡萄糖在小肠的吸收；2.加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；3.抑制胰高血糖素的释放；4.抑制糖异生；5.提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用；6.降低血浆LDL和VLDL的水平（二甲双胍）对正常人不影响，对胰岛功能无要求临床应用:轻、中度Ⅱ型糖尿病，尤为有胰岛素耐受的肥胖者。与磺酰胺类合用于中、重度病人。不良反应：1）消化道反应2）乳酸性酸血症、酮血症（美国等国家已禁止使用）四、α-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖作用：抑制小肠中α-G.S苷酶的活性→淀粉分解为G.S的速度减慢，↓葡萄糖吸收。应用：1）轻型糖尿病（单用）；2）采用磺脲类治疗餐后高血糖控制不理想的II型者。餐时血糖调节剂瑞格列奈（repalinide)促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛素的生理性分泌[作用机制]与磺脲类相同[临床应用]二型糖尿病患者，适用于糖尿病肾病者IDDM胰岛素抵抗刺激胰岛B细胞释放胰岛素肥胖的糖尿病患者空腹血糖正常而餐后明显升高者胰岛素罗格列酮格列苯脲瑞格列奈二甲双胍阿卡波糖该用什么药？思考题1、胰岛素的作用、应用、不良反应及防治？2、口服降血糖有哪几类？比较他们的作用与用途？