第三十七章-胰岛素及口服降血糖药

第三十七章胰岛素及口服降血糖药Insulinandoralhypoglycemicagents滨州医学院药理教研室王超云糖尿病DiabetesMellitus，DM目前全球有DM病人1.7亿，中国超过4000万，发病率2.5％。每20个死亡者就有一人是患DM。世界糖尿病日——11月14日定义：糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。长期的高血糖及伴随的蛋白、脂肪代谢异常，会引起心、脑、肾、神经、血管等组织结构和功能的异常，甚至会造成器官功能衰竭而危及生命。概述糖尿病（diabetesmellitus,DM）病理生理改变：是由于胰岛素绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。临床表现：三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）病因：遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病DM(diabetesmellitus)Characteristics:hyperglycemiametabolismdisturbanceMainsymptoms:PolydipsiaContinuoushungerPolyuriaWeightloss诊断标准1999年WHO公布，同年得到中华医学会糖尿病学会的认同，并建议在中国执行具有典型症状空腹血糖≥126mg/dl(7.0mmol/l)餐后血糖≥200mg/dl(11.1mmol/l)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)成人75g葡萄糖,儿童1.75g/kg体重,总量不超过75g,2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)诊断：空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L(126mg/dL)1.胰岛素依赖型糖尿病insulindependentdiabetesmellitus,IDDM1型2.非胰岛素依赖型糖尿病non-insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM2型90%美国糖尿病协会(ADA)1997年提出了新的糖尿病分类标准糖尿病的分类1型,IDDM2型,NIDDM1.三多一少吃得多、喝得多、排尿多，体重减少2.并发症糖尿病临床表现常见的并发症1、糖尿病性心脑血管病2、糖尿病性肾病3、糖尿病性眼病4、糖尿病性神经病变5、糖尿病性的性功能障碍6、糖尿病下肢坏疽病变7、感染的机会增多：肺部感染，泌尿系感染，皮肤感染，伤口不易愈合。糖尿病性溃疡Thisisanexampleofadiabeticfootulcer三道防线预防糖尿病；预防糖尿病并发症；降低糖尿病慢性并发症引起的残废和早亡五架马车（1）饮食控制（vegetables,fruit,lowinfatandcarbohydrates）（2）运动疗法（atleastwalkfor30min.mostdays）（3）糖尿病自我监测。（4）糖尿病教育及心理治疗。（5）药物治疗：包括口服降糖药，如磺脲类、双胍类、阿卡波糖、胰岛素及中医药。糖尿病治疗原则第一节胰岛素历史结构体内过程药理作用作用机制临床应用不良反应糖尿病的治疗1、胰岛素的使用常规注射剂吸入剂、口腔喷剂研制胰岛素泵2、口服降血糖药物3、健康人胰岛细胞移植到DM患者的肝脏中已成功InsulinHistory1889：去胰腺犬1921：胰腺浸膏1922：胰腺中分离提取1960：搞清基本结构1965：结晶牛胰岛素1980：重组DNA技术生产胰岛素(Insulin，Ins)[来源]1.由胰岛B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质，分子量为58080Da，含有51个氨基酸，其中A链21个aa，B链30个aa2.药用：来自猪、牛的胰腺；人工合成；基因重组人胰岛素的化学结构1.吸收普通制剂胰岛素口服无效，皮下注射，部位2.代谢肝脏、肾脏灭活谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶3.排泄10％由尿液排出体外[体内过程]Pharmacokinetics1.Absorption:subcutaneousinjection(S.C.).（前臂外侧和腹壁）2.Metabolism:Halflife:9-10min3.PreparationsInsulinpreparations分类制剂给药途径起效h高峰h持续h给药时间、次数短正规胰岛素皮下/静脉0.3~0.72~45~8餐前0.5h,3-4次/日，急症效半慢胰岛素锌混悬液皮下0.5~1.02~812~16餐前0.5h,3-4次/日中低精蛋白锌混悬液皮下1~26~1218~24早餐前1h，1或2次/日效慢胰岛素锌混悬液皮下1~26~1218~24早餐前1h，1或2次/日长精蛋白锌胰岛素皮下4~614~2024~36早/晚餐前1h,1次/日效特慢胰岛素锌混悬液皮下4~616~1820~36早/晚餐前1h,1次/日一、对代谢的影响1.糖代谢:①↑糖的利用：②↑糖原的合成和贮存：③↓糖原的分解和异生：[药理作用]2.脂肪代谢：↑脂肪的合成,(-)脂肪的分解游离脂肪酸与酮体生成↓3.蛋白质代谢：↑Pr合成,(-)Pr分解，氨基酸的转运↑4.促进K＋进入细胞内，降血K＋5.其他：心率↑、心肌收缩力↑、肾脏血流量↓长时间作用：刺激细胞增殖促生长Ins+InsR-α→InsR-β磷酸化→激活β-TPK→细胞连续磷酸化→血糖↓[作用机制]一.糖尿病1、1型DM（IDDM）2、NIDDM(2型)经饮食或用口服降糖药未能控制者3、DM急症如酮症酸中毒或高渗性昏迷[临床应用]4、DM伴有合并症重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、及手术等。二.细胞内缺钾胰岛素+氯化钾+GS极化液防治心肌梗死时的心律失常[制剂]1、短效制剂：正规胰岛素2、中效与长效制剂：胰岛素+碱性蛋白（珠蛋白，精蛋白）+微量锌3、单组分胰岛素（高纯度）1.低血糖症：最常见、最严重表现：饥饿,昏迷,出汗,心跳加快,休克,脑损伤处理：饮用糖水或摄食（轻）,静脉注射（重）注意：教会病人熟知反应，及早发现区分低血糖昏迷与酮症酸中毒性昏迷、高渗性非酮症性糖尿病昏迷2.过敏反应一般轻，偶尔引起过敏性休克（结构差异；纯度较低）[不良反应]3.胰岛素抵抗：①急性抵抗原因：拮抗物质↑、pH↓、游离脂肪酸↑、酮体↑处理：正确处理诱因；调整酸碱、水电平衡；加大胰岛素剂量②慢性抵抗：指用Ins200U以上，且无明显的低血糖反应原因：受体前异常受体水平变化受体后失常4.脂肪萎缩：见注射部位，女性＞男性急性抵抗：诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致机制：1、血中抗Ins物质↑；2、血中FFA↑、酮体↑妨碍葡萄糖的摄取与利用3、PH↓引起Ins与Ins-R结合↓处理：处理诱因+加大Ins用量慢性抵抗：无并发症者用Insulin200U／d机制处理产生抗InsulinR抗体使用糖皮质激素/免疫抑制剂InsulinR↓换用其它Ins／高纯度Insu1in靶细胞膜Glucose加口服降血糖药转运系统失常PathwaysofinsulinPortablepeninjectionContinuoussubcutaneousinsulininfusiondevices(CSII,insulinpumps)InhaledinsulinInjectionpen一、胰岛素增敏药临床常用药物：噻唑烷酮类化合物：罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮等第二节口服降血糖药一、改善胰岛素抵抗，降低高血糖特点：1.降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗2.罗格列酮可降低空腹血糖、餐后血糖、血浆Ins、游离脂肪酸二、改善脂肪代谢紊乱：罗格列酮可↓2型糖尿病甘油三酯、增加总胆固醇和HDL-C[药理作用]三、对2型糖尿病血管并发症的防治作用：特点：1.抑制血小板聚集、炎症反应、内皮细胞增生产生抗A粥作用2.延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病变四、改善胰岛B细胞功能特点：1.罗格列酮可增加胰岛B细胞面积、密度和胰岛中胰岛素含量2.抑制胰岛B细胞的凋亡3.降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平激活过氧化酶增殖体受体γ1.提高和改善胰岛素的敏感性2.增强胰岛素受体数量和信号传递3.降低脂肪细胞瘦素和TNF-α的表达,降低胰岛素抵抗4.改善胰岛B细胞功能5.增加外周组织葡萄糖转运体1、4等的转录和蛋白合成[作用机制]治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病[不良反应]1.副作用有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等2.曲格列酮对极少数高敏人群肝脏毒性较大，可引起肝功能衰竭甚至死亡[临床应用]主要药物第一代:甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代:格列本脲（glyburide,优降糖）、格列吡嗪(glypizide)格列美脲（glimepiride)第三代:格列齐特（gliclazide)二、磺酰脲类[作用及机制]1.降低血糖：特点：↓正常人血糖，对胰岛功能尚存在的患者有效，对严重糖尿病或切除胰腺患者无效机制：①刺激胰岛B细胞产生和释放胰岛素②降低血清糖原水平；③增加Ins与靶细胞的亲和力[体内过程]磺酰脲类促进胰岛素释放机制2.对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用机制：与促进抗利尿激素（ADH）的分泌，增加其作用，尿量↓3.对凝血功能的影响：第三代磺酰脲类药物可使血小板粘附力↓，刺激纤溶酶原的合成1.用于胰岛功能尚存在的2型糖尿病且经饮食控制无效的轻、中型糖尿病2.尿崩症：仅选氯磺丙脲[临床应用]1.消化道反应（胃肠不适）2.过敏反应（皮肤过敏）3.低血糖反应（药物过量）4.CNS（嗜睡、神经痛）5.造血系统反应（白细胞、血小板减少，溶血性贫血）[不良反应]1.竞争血浆蛋白与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等合用可↑降糖作用2.乙醇的影响饮酒的同时服该类药，可引起低血糖3.氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可使降糖作用↓[药物相互作用]甲福明（二甲双胍，metformin）苯乙福明（苯乙双胍、phenformin）[作用及机制]1.对糖尿病有降糖作用，对正常人无降糖作用2.对胰岛功能完全丧失的糖尿病患者仍有效三、双胍类3.降糖作用较甲磺丁脲快而强4.↑糖摄取,↓糖吸收、糖原的异生、↑I与R结合，（-）胰高血糖素释放5.具有调节内分泌,↑脂质代谢作用1.用于轻、中型糖尿病患者2.尤其适用于肥胖、控制饮食无效、胰岛素耐受的糖尿病3.与胰岛素合用治疗1型糖尿病患者4.试用于内分泌代谢紊乱引起的多囊卵巢综合症患者[临床应用]1.可引起乳酸性酸血症、酮血症等2.厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口有金属味、低血糖等3.严重肝肾功不良，严重心血管病、严重感染、糖尿病酮症酸中毒等禁用[不良反应及注意]－葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖acarbose特点1.(-)小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，↓葡萄糖吸收2.↓空腹血糖和尿糖3.↓甘油三酯和减轻体重4.可单用或与其它降糖药合用治疗糖尿病，尤其是肥胖型糖尿病5.不良反应为胃肠道反应，低血糖发生率低四、其他类胰岛素促释剂瑞格列奈（repaglinide）商品名诺和龙(novonorm)，1997年12月经美国FDA批准进入临床,它是世界上第一个餐时血糖调节剂,那格列奈（nateglinide）1999年12月获美国FDA批准上市进入临床机制：抑制ATP敏感的钾通道，促胰岛素释放进餐前用药，可调节用餐时血糖。适用于2型糖尿病复习题：1、胰岛素的作用，应用和不良反应及防治。2、各类口服降血糖药物的作用、机制和应用。