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第三章药物效应动力学高思1国家卫生和计划生育委员会“十三五”规划教材全国高等医药教材建设研究委员会“十三五”规划教材全国高等学校药学类专业第八轮规划教材供药学类专业用药理学药物效应动力学（pharmacodynamics,PD），简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，为临床合理用药、避免药物不良反应和新药研究提供依据。2第一节药物的基本作用4一、药物作用与药物效应机体细胞（drugaction）(pharmacologicaleffect)机体器官效应功能↑兴奋功能↓抑制初始作用药物二、药物的作用方式局部作用：局麻药止痛吸收作用：吗啡止痛直接作用：肾上腺素兴奋心脏硝苯地平扩张血管间接作用：硝苯地平心率增快5三、药物作用的选择性治疗量下，药物常常只有选择地对某一个或几个器官组织产生明显作用，而对其他器官组织无作用或作用不明显，称之为药物作用的选择性。药物的选择性有高低之分：选择性高，针对性较好；选择性低不良反应较多。选择性是相对的，与剂量有关。选择性是临床选药的基础。6举例•阿司匹林解热镇痛：下丘脑体温调节中枢、外周组织；抑制凝血：血小板；胃肠道反应：胃、十二指肠。•咖啡因治疗浓度：大脑皮层兴奋、利尿；大剂量：延髓及脊髓兴奋，引起惊厥。7四、药物作用的两重性正面效应负面效应治疗疾病预防疾病不良反应药物81．治疗作用(therapeuticeffects)药物对机体组织发挥的有利作用称为治疗作用。处理对因与对症关系：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。对因治疗（治本）：消除致病因子对症治疗（治标）：改善疾病症状9实例分析拉肚子的治疗（细菌感染性腹泻）：1、对因治疗抗感染治疗：根据不同病因，选用相应的抗生素。2、对症治疗（1）纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱和营养失衡：酌情补充液体，维生素、氨基酸、脂肪乳剂等。（2）黏膜保护：蒙脱石、硫糖铝。（3）调节肠道菌群：双歧杆菌。（4）止泻剂：易蒙停。（5）止痛：溴丙胺太林、654-2。对因治疗和对症治疗都很重要。在未明确病因之前，要慎重使用止痛药及止泻药，以免掩盖症状造成误诊，延误病情。102．不良反应(adversedrugreaction)药物在治疗剂量下发生的对人体有害的和意想不到的反应。副反应毒性反应后遗效应继发反应停药反应变态反应光敏反应特异质反应依赖性11“利益”与“风险”评估正确理解副作用的内涵：治疗量下出现，较轻微，可逆；可预知性；一定条件下可与治疗作用转换。副作用(sideeffect)化疗严重脱发指药物在治疗剂量下出现的与治疗无关的作用。12举例•解热镇痛药阿司匹林引起胃肠道不适。•抗变态反应药苯海拉明引起嗜睡、乏力。•降压药卡托普利引起无痰性干咳。•利尿药氢氯噻嗪引发高尿酸血症。•抗心绞痛药硝酸甘油引起心悸、头痛等。13真痛苦,我听不到!!!1990年我国有耳聋儿童180余万人,其中60%为药物性（链霉素）。毒性反应(toxicreaction)指药物在剂量较大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的以器质性损伤为主的危害性反应。急性毒性慢性毒性基因毒性14基因毒性----“三致”作用本质：药物引起遗传物质改变致畸、致癌、致突变15“三致”试验是药物安全性评价的重要观察指标。海豹肢畸形“反应停”事件：20世纪50~60年代,欧洲使用反应停治疗早孕反应,导致了1万多海豹肢畸形婴儿的出生。药物致畸作用16课后作业为了避免畸胎的发生，孕妇应该如何用药？要点：1、孕妇一定不能用药吗？2、孕妇服药后，孩子就不能要了吗？3、查一查孕期用药分级（A.B.C.D.X）。17过敏反应(allergicdrugreaction)药疹、药热皮肤瘙痒剥脱性皮炎过敏性休克本质：病理免疫反应表现：18用药前注意病人有无用药过敏史，并按规定做过敏试验！应用药物后暴露于阳光下的皮肤超敏反应。19光敏反应(photosensitivity)光毒性光免疫反应少数病人对某些药物反应特别敏感；反应发生与否与剂量无关；反应严重程度与剂量有关。是一种遗传异常引起的反应。特异质反应(idiosyncraticreaction)20蚕豆病是一种6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏所导致的疾病，表现为在遗传性G-6-PD缺陷的情况下，食用新鲜蚕豆后突然发生的急性血管内溶血。实例患“蚕豆病”的人，用药时应注意什么？蚕豆病患者若身体接触到具氧化性的特定物质或服用了这类药物，红血球就容易破裂而发生急性溶血反应！2122药物依赖性(drugdependence)长期应用某些药物后病人对药物产生主观和客观上连续用药的现象。吗啡、哌替啶连续用药1~2周，造成身体适应状态，停药可产生强烈的戒断症状。2.躯体依赖性1.精神依赖性镇痛药吗啡、哌替啶可产生欣快感，使患者在精神上渴望继续用药。“止咳水”事件232015年5月1日起，含可待因的复方口服液体制剂被列入第二类精神药品管理。同时，药品说明书必须注明“12岁以下儿童禁用本品，患有慢性呼吸系统疾病的12~18岁儿童和青少年不宜使用本品”。央视《焦点访谈》栏目2014年曾报道：•辽宁小伙赵某喝止咳水“大力”上瘾，甚至抢钱买药；•江苏小伙朱某也喝止咳水上瘾，3年花上百万元，还落了一身病；•17岁学生喝“止咳水”疯狂成瘾一个月喝掉6000元。指停药后血药浓度已降到最低有效浓度以下时还残存的生物效应。后遗效应联想大量饮酒后的“宿醉”现象。可轻微短暂或严重持久。如：服巴比妥类药后，次晨可有嗜睡、头昏等宿醉现象。24停药后原有疾病或症状迅速重现或加剧的现象。如：长期应用普萘洛尔降压，突然停药可导致血压骤升。停药反应药物治疗作用所导致的不良后果，又称治疗矛盾；如应用广谱抗生素后，出现二重感染。继发反应25思考与讨论1、复方感冒药中的抗组胺成分引起患者中枢抑制、昏昏欲睡的现象属于________。2、链霉素导致儿童神经性耳聋属于________。3、青霉素过敏属于_________。4、G-6-PD缺乏患者服用磺胺类药物引起溶血性贫血属于__________。5、降压药普萘洛尔停药后血压骤升现象属于________。6、长期服用广谱抗生素引起二重感染属于_______。7、患者长期服用吗啡产生戒断症状属于______。26副作用毒性反应变态反应特异质反应停药反应继发性反应依赖性第二节药物剂量与效应关系27大多数药物在一定剂量范围内，药物效应随药物剂量的增减而增减，称药物剂量与效应的关系（量-效关系）。用途：制定用药剂量的参考28一、量-效关系中的药效学术语治疗量二、量效曲线衡量药物量效关系的长尾S型曲线。以药理效应强度为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标。量反应型质反应型量效曲线心率、血压、尿量死亡率、惊厥率29量反应型--量效曲线效应浓度30效价与效能效能效能：指药物所能产生的最大效应。效价：指引起同等效应所需的剂量。ED50：能引起50%最大反应强度的药物剂量。A和B谁的效能大？谁的效价大？31ED5050%能引起相同效应的药物，它们的效能和效价并不一定相同。图几种利尿药的效价强度和效能比较32反应百分率（%）质反应型--量效曲线半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）33常见毒物的LD50敌敌畏合成口服87魚藤酮天然口服60百草枯合成口服57尼古丁天然口服50士的宁天然口服16砒霜天然口服14氰化钾合成口服10秋水仙碱天然注射/口服6.1白喉毒素天然注射/口服1.6黃曲毒素天然口服0.48河豚毒素天然口服0.334二恶英合成口服0.020肉毒杆菌毒素天然注射0.000001534名称来源途径LD50（mg/kg）金正男之死----VX神经毒剂（致死量10mg）35药物的安全性指标•治疗指数（TI）：TI=LD50ED50•安全范围（ED95~LD5）：或最小有效量和最小中毒量之间的范围。治疗指数越大，药物安全性越高；安全范围越大，用药越安全。36ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。但是否同样安全呢？37可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED991安全范围：ED95~LD5之间的距离结论：TI评价药物安全性不完全可靠！！对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线38100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围39第三节药物作用机制受体-配体结合示意图40一、受体(receptor)的概念是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。二、受体特性（characteristics）灵敏性（sensitivity）:识别低浓度配体特异性（specificity）：结构要求高饱和性（saturability）：数目有限可逆性（reversibility）：结合后可解离高亲和性（highaffinity）：亲和力强4142三、受体类型（1）根据受体存在的位置:•门控离子通道型受体•G蛋白耦联受体•具酪氨酸激酶活性受体•胞内受体（2）根据受体的结构和功能特点:胞膜受体、胞浆受体、胞核受体434-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化44肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区4545配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应46IntracellularReceptor:SteroidreceptorEffect47四、受体的调节受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等作用的影响而发生的变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。（2）向下调节（downregulation）受体数目减少、亲和力减小或效应力减弱。例：长期使用β-受体拮抗药普萘洛尔，突然停药引起“反跳”现象。例：长期连续使用硝酸甘油，使药效递减（耐受性）。（1）向上调节（upregulation）受体数目增多、亲和力增大或效应力增强。五、药物与受体“锁和钥匙”理论锁：受体钥匙：配体受体激动药受体拮抗药受体部分激动药药物与受体结合产生效应条件1.亲和力2.内在活性48作用于受体的药物分类作用于受体的药物激动药(agonist)（0α≤1）拮抗药(antagonist)（α=0）完全激动药(α=1)部分激动药(α1)竞争性非竞争性495051竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争受体的同一位点，可逆性结合。图竞争性拮抗药的量效曲线52非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist)与激动药结合的位点不同，改变受体的结构或功能（变构调节剂），使激动药的亲和力和内在活性均降低。图非竞争性拮抗药的量效曲线六、药物的非特异性作用机制（自学）1.改变细胞周围环境的理化条件。2.参与或干扰细胞物质代谢过程。3.影响酶的活性。4.影响细胞膜离子通道。5.影响生理递质的释放或激素的分泌。6.非特异性药物作用机制。53思考与小结1.药物有哪些常见不良反应？请举例。2.什么是药物的治疗指数(TI)？TI是评价药物安全性的绝对指标吗？3.药物如何通过受体起作用？试述受体激动剂、拮抗剂和部分激动剂的特征。54