2型糖尿病口服降糖药及胰岛素的应用

2型糖尿病口服降糖药及胰岛素的应用2型糖尿病的发病机制空腹、餐后血糖的来源及意义口服降糖药物的临床使用胰岛素的临床使用22型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷高血糖高血糖肝糖输出肝糖输出增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取减少减少随着病程不断进展T2DM患者β细胞功能进行性减退UKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.诊断糖尿病时B细胞功能降低超过50%β细胞分泌功能异常β细胞数量减少β细胞功能减退的可能原因InternationalTextbookofDiabetesMellitus.JohnWiley&Sons,Inc.2004,Edition3,Volume1.T2DMβ细胞分泌功能异常葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变病程早期以早相、1相分泌缺失为特征胰岛素脉冲式分泌的异常快速脉冲幅度减低慢速脉冲规律性减退胰岛素原不能有效转换为胰岛素InternationalTextbookofDiabetesMellitus.JohnWiley&Sons,Inc.2004,Edition3,Volume1.脉冲式胰岛素分泌减退反映β细胞功能下降小剂量葡萄糖间断输注发现：T2DM患者脉冲幅度降低节律紊乱SchmitzO,etal.DiabetesMetab.2002;28(Suppl.6):S14-S20.血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）T2DM胰岛素原增多KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32.胰岛素原/总胰岛素正常人2%T2DM5-8%β细胞分泌功能下降——小结葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变胰岛素脉冲式分泌的异常胰岛素原不能有效转换为胰岛素T2DM病程中β细胞的数量变化正常人、非糖尿病肥胖及T2DM的胰岛有明显差异RhodesCJ.Science2005;307:380–384.T2DMβ细胞体积先增大再进行性变小RhodesCJ.Science2005;307:380–384.T2DMβ细胞复制和再生均强于正常人RhodesCJ.Science2005;307:380–384.T2DMβ细胞凋亡高于正常人和非糖尿病肥胖者RhodesCJ.Science2005;307:380–384.凋亡增加是导致β细胞数量减少的主要原因2型糖尿病患者β细胞再生复制高于正常人2型糖尿病患者β细胞凋亡高于正常人Kjemsetal.Diabetes2001β细胞数量和胰岛素分泌正相关β细胞数量减少是分泌功能下降的基础β细胞量(g)β细胞量(g)β细胞凋亡与T2DM——小结胰岛素早相、1相缺失，脉冲式分泌异常，胰岛素原比例增高都能反映β细胞分泌功能下降β细胞凋亡增加导致数量减少，是分泌功能下降的基础2型糖尿病的发病机制空腹、餐后血糖的来源及意义口服降糖药物的临床应用胰岛素的临床使用治疗策略全面治疗：降糖、降压、调脂、控制并发症综合治疗饮食治疗运动治疗糖尿病教育糖尿病患者自我监测药物治疗治疗目标达标:全面控制血糖长期达标减少并发症：生活质量、延长寿命、糖尿病的基本特征：高血糖空腹血糖升高餐后血糖升高糖化血红蛋白升高基本概念正常空腹血糖的来源2型糖尿病空腹血糖升高的原因空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性正常餐后血糖的来源2型糖尿病餐后血糖升高的原因餐后血糖在糖尿病治疗中的重要性正常胰岛素分泌模式：基础、餐后什么是葡萄糖毒性？对治疗糖尿病有什么意义？(2.2mg/kg·min)分泌大脑50-60%(1.2mg/kg·min)肌肉20-25%(0.5mg/kg·min)肝脏20-25%(0.5mg/kg·min)基础(空腹)状态胰岛素在肝脏中的作用受损导致空腹高血糖2.2mg/kg/min正常胰岛素作用正常血糖5mmol/L(90mg/dL)2.5mg/kg/min胰岛素作用受损产生产生肝脏脂肪增加2型糖尿病胰岛素缺乏加重了高血糖血糖10mmol/L(180mg/dL)DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.肝糖产生增加导致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL)对照T2DMr=0.847P0.0011.52.02.53.03.54.0肝糖产生(mg/kg•min)01002003001015050与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P0.001).AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)糖尿病(未治疗)正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖的升高进一步增高了餐后血糖的水平AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.200100时间(h)400300066101418222糖尿病(治疗后)Normal进餐进餐进餐血浆葡萄糖(mg/dL)20151050降低空腹血糖则有效降低整个24小时的血糖血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖达正常值的上限β细胞功能开始下降细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，一相分泌受损I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:1157–1166.A1C8.5%空腹血糖占整体血糖的50%黑色:空腹血糖的贡献率(%)白色:餐后血糖的贡献率(%)50%线Diabetescare2003;26(3):881~5空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性空腹血糖是血糖全面控制的重要组成部分空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低基础高血糖则有效降低整个24小时血糖谱口服100g葡萄糖肌肉70-80%肝脏20-30%胰岛素刺激(进餐后)状态葡萄糖细胞内代谢血糖GLUT-4葡萄糖6磷酸葡萄糖HKII糖原合成酶肌糖原丙酮酸脱氢酶葡萄糖氧化功能餐后2h血糖达正常值上限β细胞功能开始下降HOMABC:反映β细胞功能的指标N=681**p0.01,***p0.0001M.E.Piché.etal.Diabetologia2005;48:732–740.高血糖高峰(变化性)持续性急性糖毒性慢性糖毒性组织损害糖尿病并发症MuggeoM,VerlatoG,BonoraE,etal.Diabetologia.1995;38:672-679.HanefeldM.DiabeticMed.1997;14(Suppl):S3–13.CerielloA.DiabeticMedicine1998;15:188–193.DelPratoS.IntJObes2002;26(Suppl3):S92S17.血糖波动与糖尿病并发症相互作用餐后血糖波动HbA1c大量流行病学研究证实：血糖波动和心血管疾病相关相关流行病学研究主要发现DECODE研究2001糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关餐后2小时血糖是CVD和死亡更好的预测因素RIAD研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖VeronaDiabetes研究2000血糖波动加重心血管病变DECODE研究1999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG,且FPG不能判定CVD的危险人群Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者,CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是心血管事件和CVD死亡率的危险因素RanchoBernardo研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与CVD死亡率有关檀香山心脏研究1987口服葡萄糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关流行病学研究证实血糖波动与心血管并发症相关血糖波动越大，糖尿病患者生存率越低MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖变异是心血管事件病死率的预测因子基础研究揭示波动性血糖对血管内皮损伤强于持续高血糖间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖(20mM)间歇高葡萄糖(5/20mM)14日试验设计RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.间歇性高糖对血管内皮的损害比持续高糖更大RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖(20mM)正常和高葡萄糖交替(5/20mM)内皮细胞氧化应激LDL氧化抗氧化剂消耗VIIa因子活化高甘油三酯血症早餐午餐晚餐高血糖动脉粥样硬化内皮细胞功能受损餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)胰岛素分泌速率(pmol/min)空腹血糖与内生胰岛素水平的关系CoatesPA,etal.DiabetesResClinPract.1994;26:177.Healthysubjects144mg/dL216mg/dL216-270mg/dL324mg/dLType2diabetes(FPG):Meaninsulin(mU/L)Time(h)0–30min012341208040Meal2型糖尿病的发病机制空腹、餐后血糖的来源及意义口服降糖药物的使用胰岛素的临床使用全面控制血糖长期达标糖尿病治疗的首要目标血糖达标的共识血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要DCCT，Kumamoto，UKPDSUKPDS结束后的5年随访，EDIC目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大理想血糖值——亚洲8.718.417.102468101214161820FBG(mmol/l)中国其他地区FBG≦6.1mmol/l的患者百分比％％6.1mmol/lFBG6.1mmol/l为2002年亚洲及太平洋地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标8.9理想血糖值——亚洲7.78.125.919.4051015202530HbA1C(%)中国其他地区HbA1C6.5%的患者百分比％％6.5mmol/lHbA1C6.5%为2002年亚洲及太平洋地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标ß-细胞功能的保护和恢复血糖达标的关键：血糖达标的主要障碍低血糖的危险最大限度地保护和恢复β细胞功能最大限度地减少低血糖危险最大比率的糖尿病患者血糖全面、长期达标降糖治疗的原则血糖达标的趋势控制水平更加严格血糖达标要尽早、尽快选择更加符合生理性胰岛素分泌模式的治疗手段2型糖尿病的药物治疗类型口服降糖药物以口服降糖药物为主，辅以基础胰岛素治疗以胰岛素治疗为主，辅以口服降糖药物治疗口服降糖药的分类磺脲类：D860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等格列奈类：那格列奈、瑞格列奈双胍类：二甲双胍、苯乙双胍等葡萄糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮中药：金芪降糖片磺脲类药物刺激胰岛素分泌的机制磺脲类药物作用机制能促进胰岛β细胞分泌和释放胰岛素。增加外围靶细胞胰岛素受体