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原发性肝癌诊疗进展---解读2019版原发性肝癌诊疗规范郑州大学附属郑州中心医院意义：1.提高诊疗水平：教科书、医学杂志落后；2.医疗安全：⑴《医疗事故处理条例》第2条；⑵《侵权责任法》第七章，57条、60条。医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故。意义：1.提高诊疗水平：教科书、医学杂志落后；2.医疗安全：⑴《医疗事故处理条例》第2条；⑵《侵权责任法》第七章，57条、60条。第五十七条医务人员在诊疗活动中未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，造成患者损害的，医疗机构应当承担赔偿责任。一.概述三.临床表现及检查技术四.诊断标准五.治疗原发性肝癌二.病因、病理类型概述原发性肝癌PLC起病隐匿进展迅速治疗困难预后较差2019年肝癌占全球男性恶性肿瘤发病率第5位死亡率第2位Globalcancerstatistics.CacancerJclin,2019,61:69-90020000040000060000080000010000001200000新发病例数死亡病例流行病学例数男性恶性肿瘤排名2019年全球Globalcancerstatistics.CacancerJclin,2019,61:69-902019年肝癌占全球女性恶性肿瘤发病率第7位死亡率第6位流行病学例数女性恶性肿瘤排名2019年全球全球范围内，每年新发74.8万，死亡69.6万。我国为高发区，占全球的50%。其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。男女之比为2～5：1。发病年龄：可发于任何年龄，以40～49岁为最多。返回流行病学特点一.概述三.临床表现及检查技术四.诊断标准五.治疗原发性肝癌二.病因、病理类型病因原发性肝癌肝硬化病毒性肝炎黄曲霉毒素其它酗酒饮用水污染一、病毒性肝炎在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，我国肝癌患者中单纯整合型HBV-DNA占51.1%，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一；我国HCC中5%～8%HCV阳性（对照0～2%）。病因X1/3慢性肝炎病史急性感染慢性携带缓解30-50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代偿肝硬化慢性乙肝病毒感染的自然史ChenY.Hepatology2019;51:435《规范》筛查：对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。AFP是我国筛查的重点标志物二、肝硬化原发性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。肝硬化病人合并肝癌可达49.9%，特别是大结节型肝硬化占73.3%近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。一般认为，血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关。三、黄曲霉毒素被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生能致肝癌，因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌。AFB1与HBV感染有协同作用。四、饮用水污染肝癌高发区启东，肝癌发病率：饮池塘水的居民＞饮井水的居民。池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。蓝绿藻五、遗传因素在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加；HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人。六、其他可疑的致癌物质，如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。幽门螺杆菌（HP)感染可能是危险因素之一。HP华支睾吸虫病理分型病理学特征大体分型特点：≥5CM,最多见；巨块型≥10CM。多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。病理分型巨块型结节型＜5CM，结节多数在肝右叶与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。小肝癌孤立的，≤3CM；或相邻之和≤3CM。小癌边界清楚，常有明显的包膜，病理分化相对较好。病理分型弥漫型有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少见。病理分型acolor块状型结节型小肝癌病理分型＞90%少见≈10%注：本文所指的“肝癌”主要是指HCC组织学分型HCCICC其他病理特点：此型约占肝癌的90%。由肝细胞发展而来，癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。肝细胞型病理分型病理特点：此型约占肝癌的10%，由肝内胆管细胞发展而来。纤维组织丰富，血管稀少，为少血供肿瘤。胆管细胞型病理分型一.概述三.临床表现及检查技术四.诊断标准五.治疗原发性肝癌二.病因、病理类型无症状，无体征。主要依靠对高危人群进行AFP和B超随访发现。自然病程：过去认为3～6月现在认为至少24个月AFP亚临床临床症状晚期死亡10月8月4月2月临床表现一、临床症状亚临床或早期肝癌一、临床症状•肝区疼痛、肝肿大150%，多为持续性右上腹胀痛或钝痛；癌结节破裂出血可剧痛，并引起腹膜刺激征。生长缓慢者可无痛。•消化道症状2食欲减退，餐后饱胀，恶心、呕吐和腹泻等症状。缺乏特异性,易被忽视。一、临床症状•肝癌晚期3黄疸、出血倾向、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等•肝外转移灶症状4肺部转移：咳嗽、咯血；胸膜转移：胸痛和血性胸腔积液；骨转移：骨痛或病理性骨折等。一、临床症状全身表现5进行性消瘦，乏力。发热，少数晚期患者可呈现恶液质状况。癌性热多为低热,≤38℃，少见高热,表现类似肝脓肿，但发热前无寒战，抗生素治疗无效。•伴癌综合症6内分泌或代谢紊乱的症候群。多样，无特异性。自发性的低血糖,10-30%红细胞增多症2~10%；少见：高脂血症、高钙血症、高纤维蛋白原血症等。临床表现黄疸蜘蛛痣腹水上消化道出血肝昏迷出血倾向•血管杂音2中晚期肝癌最为常见。进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，压痛或叩痛。二、临床体征肝脏肿大肝肿大1肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但不适合早期诊断。•黄疸3•晚期出现•肝细胞性/阻塞性（侵犯、压迫、阻塞胆管）。二、临床体征门静脉高压征象4多有肝硬化背景，表现脾脏肿大、。腹腔积液为晚期表现，途径转移部位肝内转移肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓，脱落后在肝内引起多发转移灶。肝外转移血行转移：肺近50%，其他:胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。淋巴转移：肝门淋巴结的最多，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结。远处：锁骨上淋巴结。种植转移：少见，偶见腹膜、膈等。三、浸润和转移四、常见并发症肝性脑病消化道出血上消化道出血肝性肾病肝癌结节破裂出血继发感染肺炎肠道感染真菌感染败血症终末期表现，占死因34.9%占死因15.1%发生率9%～14%，死因的10%血液生化检查肿瘤标志物检查影像学检查肝穿刺活检辅助检查超声CTMRIDSAPET-CTECT一.血液生化检查•AST、ALT、AKP、LDH、胆红素•白蛋白•乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝五项定量检查阳性•丙肝抗体阳性•HBVDNA和HCVmRNA可以反映肝炎病毒载量。二肿瘤标志物检查肝脏肿大AFP用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。诊断标准：AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病后高度怀疑肝癌；关键是影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。AFP对肝癌诊断的阳性率60%-70％，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌。AFP:甲种胎儿球蛋白，胚胎肝脏合成。肝癌细胞幼稚合成。二肿瘤标志物检查肝脏肿大其他肿瘤标志物1.r-GT及r-GTⅡ：与AFP无关，小肝癌阳性率为78.6%2.异常凝血酶原（AP）：放免法，≥250μg/L（+），PHC67%（+），良性肝病、转移性肝癌少数（+），对亚临床肝癌有早期诊断价值3.L-岩藻糖苷酶（AFU)：AFP（－）及小肝癌（+）70%4.酸性同工铁蛋白（AIF）、醛缩酶A（ALD-A）、5`-核苷酸磷酸二脂酶同工酶-（5`-NPDV）、碱性磷酸酶同工酶I（ALP-I）三.影像学检查超声最常用、操作简便、直观、无创性、价廉CT最重要的方法观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查典型表现为“快进快出型”：动脉期呈显著强化，静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退MRI对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；对于小肝癌MRI优于CT；DSA肝脏小病灶及其血供情况，同时进行化疗和碘油栓塞等治疗。有创PET-CT了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现转移病灶的目的，了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化；昂贵ECT有助于肝癌骨转移的诊断三.影像学检查PET-CTB超CTMRIDSA以上为同一肝脏癌灶在不同检查手段下的表现四.肝穿刺活检•优点•获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后•缺点•一定的局限性和危险性,出血、针道转移。一.概述三.临床表现及检查技术四.诊断标准五.治疗原发性肝癌二.病因、病理类型诊断标准病理学诊断标准：金标准临床诊断标准诊断标准具有肝硬化以及1HBV和/或HCV感染典型的HCC影像学特征22a.肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查任一项肝癌的特征（快进快出），即可诊断HCC病理学诊断标准：金标准1+2a,1+2b+3实体瘤中唯一可临床诊断临床诊断标准：诊断标准具有肝硬化以及1HBV和/或HCV感染典型的HCC影像学特征21+2a,1+2b+3病理学诊断标准：金标准2b.肝占位直径为1-2cm，CT和MRI都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L3持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高实体瘤中唯一可临床诊断临床诊断标准：诊断标准具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高典型的HCC影像学特征2b.肝占位直径为1-2cm，CT和MRI都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC2a.肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查任一项肝癌的特征（快进快出），即可诊断HCC1+2a,1+2b+3213病理学诊断标准：金标准实体瘤中唯一可临床诊断AFP阳性肝癌：鉴别诊断AFP+胃或胰腺肝样腺癌妊娠胚胎型肿瘤生殖腺肿瘤慢性肝病AFP阴性肝癌：1.继发性肝癌：①.肝外有原发肿瘤②.常为多发性占位，而HCC多为单发；③.典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”；④.增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少，血供没有HCC丰富；⑤.消化道内窥镜或