第二章-药效学

第二章药物效应动力学药物效应动力学(phamacodynamics，pD)简称药效动力学，或药效学，是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学。药物作用和药理效应(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用。特异性(Specificity):构型、电荷、分子大小2.药理效应：药物作用的结果。即引起机体生理生化机能的改变-RNE血管收缩心率加快血压升高第一节药物的作用一.药物的基本作用(BasicEffectsofDrugs)兴奋作用（stimulation）：机能活动的增强和提高，如腺体分泌增多、肌肉收缩等。抑制作用（depression）：机能活动的减弱或降低，如腺体分泌减少或停止、肌肉松弛等。兽医临床治疗的目的就是使机体机能恢复到正常即“纠偏”。二、药物作用的方式1.根据作用范围局部作用(localaction)吸收作用(全身作用）(absorptiveaction)2.根据作用顺序直接作用（原发作用)(dirctaction)间接作用（继发作用）(indirectaction)药物的普遍细胞作用：一些能沉淀原生质或使原生质变性的药物，也能影响一切细胞原浆的最基本的生化过程，从而影响于任一生活组织，称为原浆毒或原生质毒。例如许多消毒防腐药即属于这一类选择性较低的药物，一般称此作用为普遍细胞作用，这些药物多用于体外或体表。三、药物作用的选择性(Selectivity)催产素催产、青霉素抗C+等，临床治疗的基础药物作用四、药物作用-防治作用和不良反应(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)防治作用不良反应对因治疗对症治疗副作用毒性反应过敏反应继发反应后遗效应GlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSMBlock(Atropine)1、副作用(Sidereaction)治疗剂量下出现的与治疗目的无关、事先可预知而且是药物固有的作用1、副作用(Sidereaction)治疗剂量下出现的与治疗目的无关、事先可预知而且是药物固有的作用口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药2.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)用量过大或用药时间过长对机体功能性、形态性产生了损害。急性毒性(Acutetoxicity)：LD50慢性毒性(Chronictoxicity)：3.过敏反应又称变态反应（Allergy）是指极少数个体在应用某药致敏后，再次用该药时发生的一种特殊反应。少数特异质病畜，很小量即可引起，但不像人类那样普遍。药物不同，反应相同半抗原：药物及其杂质首次应用机体或机体接触，与细胞蛋白结合转为全抗原机体产生抗体全抗原：再次应用药物抗原抗体结合反应解救药：1.乙基胺类：扑尔敏2.儿茶酚胺类：肾上腺素3.糖皮质激素：地塞米松4.继发反应（secondaryreaction）：是指在应用药物治疗之后所引起的一种不良后果，亦称治疗矛盾。广谱抗生素继发性引起的二重感染。广谱抗生素C+与C—菌即有益、有害菌被抑制菌群平衡发生紊乱有害菌乘机繁殖机体再感染长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，在停药后的很长一段时间内对皮质激素的反应不能恢复。抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE），抗生素后白细胞促进效应（postantibioticleucocyteenhancementeffect，PALE），可提高吞噬细胞的吞噬能力，对于临床治疗具有意义。氨基糖苷类药物在体外有1-3h的PAE，在体内有10h的PAE，而且耳、肾对氨基糖苷类药物的吸收具有一定的饱和性。5.后遗效应（Aftereffect）停药后残存药物引起的药理效应致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)反应停、氯霉素、呋喃唑酮、呋吗唑酮等6.“三致作用”第二节药物的构效关系和量效关系一、药物的构效关系构效关系（structure-responserelationship）是指药物的化学结构与药物效应之间的关系。除少数药物效应与其化学结构无直接关系外，大多数药物的化学结构与其药物效应都是密切相关的。这样一类构效关系密切的药物称为特异性结构药物；反之，为非特异性结构药物。药物的构效关系：药物作用的特异性取决于药物特异化学结构。药物结构:基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等。猪对VD2与VD3的利用率相同，而家禽对VD2的利用率仅是VD3的1/30-1/40AD/NA/异丙AD,-OH位置不同,作用不同，肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、普萘洛尔结构式，虽然基本结构都是苯乙胺，前三者分别有强心、升血压、平喘等不同药效，后者则表现为抗肾上腺素作用。HONHHOCHCH2OH去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素HCH3CH(CH3)2HCH(CH3)2OCH2－CH－CH2－NOH普萘洛尔（一）剂量的概念剂量是指药物的用量，它是决定药物效应的关键因素。在一定范围内，剂量愈大，药物在体内的浓度愈高，效应也愈强。但是如超过一定的剂量范围就可以由量变引起药物作用质的变化，发生中毒，甚至死亡。1.量效关系(dose-effectrelationship):药效随剂量/浓度的增加而增加的规律性变化.2.最小有效量(阈剂量,minimumeffectivedose):刚引起药理效应的剂量.(ED)3.极量（maximumdose):引起最大效应而不发生中毒的剂量.4.常用量:比阈剂量大,比极量小的剂量.二、药物量效关系（Dose-effectRelationship）5.最小中毒量（minimumtoxicdose):刚引起轻度中毒的量.(TD)6.致死量(lethaldose):引起死亡的剂量.7.效价强度(potency):药物达到一定效应时所需的剂量.8.最大效能(maximumefficacy,Emax):最大效应.9.安全范围（Safetyrange):ED95和TD5之间的范围.10.治疗指数(therapeuticindex,TI):LD50与ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大,反之越小，一般是≧3.11.可靠安全系数(CSF):CSF=LD1/ED99,比值大于1,安全系数较大,比值小于1,安全系数较小.12.半数致死量(LD50):引起半数动物死亡的剂量.13.半数有效量(ED50):引起半数动物阳性反应的剂量.二、药物量效关系（Dose-effectRelationship）药物剂量与药物作用强度的关系示意图（二）量效曲线由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量效曲线：量效曲线说明量效关系存在如下规律：①药物必须达到一定的剂量才能产生效应；②在一定范围内，剂量增加，效应也增强；③效应的增加并不是无止境的，而有一定的极限，这个极限称为最大效应或效能，达到最大效应后，剂量再增加，效应也不再增强；④量效曲线的对称点在50％处，此处曲线斜率最大，即剂量稍有变化，效应就产生明显差别。所以在进行急性毒性试验时，以50％动物死亡的剂量即半数致死量（LD50）衡量药物毒性大小；同理，在进行治疗试验时，对50％动物有效的剂量称为半数有效量（ED50）衡量药物的疗效。1.量反应型量--效曲线EmaxE(%)效应（%）10203000.11100LogC剂量对数剂量KDpD20501001030效应50量效曲线图药理效应强度用可测量的数据或量的分级，如心率、血压、体温、尿量及血细胞数等，这类反应类型称量反应（gradedresponse）。以剂量为横坐标，效应为纵坐标，其量效曲线呈长尾S形曲线，如改用对数剂量则呈几乎对称的S形曲线，此即量反应型量-效曲线。2.质反应型量--效曲线观察药理效应用全或无、阳性或阴性(如死亡与存活、有效与无效、惊厥与不惊厥)来表示，称为质反应（quantalresponse）也称全反应或无反应。必须用一组动物或多个实验标本进行试验，以阳性率表示其效应，用累加阳性率与对数剂量作图也呈典型对称S形曲线，即为质反应型量效曲线。累加阳性率与对数剂量（三）药物的效价与效能药物的效价(强度)（potency）是产生一定效应所需要药物剂量的大小。剂量愈小，表示效价愈高，即强度愈大。在坐标图横轴上的位置就能表明其效价大小。效能是指该药物在安全范围内能达到的最大效应。若再继续增加剂量也不会使效应进一步加强，却会招致毒性反应的发生。利尿药中，以排钠为排尿效应指标，环戊噻嗪效价最强，氢氯噻嗪次之，但也比呋噻米强；但以效能比较，则速尿为最高，而氢氯噻嗪与环戊噻嗪几乎相等。因此，不提效价与效能，只讲某药比他药强若干倍是无实际应用意义的。就临床而言，药物效能高比效价高更有价值。各种利尿药对非水肿犬的排钠效应比较（四）治疗指数与安全范围2.安全范围(Marginofsafety)：是指药物的5％致死量与95％有效量的比值，即LD5与ED95的比值，其范围愈大愈安全。反之，安全性小。1.治疗指数(therapeuticindex，TI)：是指药物半数致死量与半数有效量的比值，即TI=LD50/ED50（化学治疗药则称化疗指数）。治疗指数愈大，药物愈安全。一般认为TI＞3时，有临床应用意义。但以治疗指数评价药物的安全性不够完善，没有考虑到药物最大有效量时的毒性。药物的安全范围050100100500ED50ED95LD5LD50LD50LD5ED95ED50安全范围A药B药安全范围从图可以看出，A、B两种药的ED50和LD50相同，计算两种药的治疗指数值也相同，但两种药的量效曲线斜率不同。A药ED95～LD5之间在量效曲线图上的距离（或LD5/ED95的值）比B药宽（或高），表明A药比B药安全，所以用ED95～LD5之间在量效曲线图上的距离或LD5/ED95的比值作为安全范围评价药物的安全性比LD50／ED50更好。第三节药物作用的机理药物作用机理是指药物为什么起作用和在哪些部位如何起作用的问题，是药效学研究的主要问题。阐明这些问题有助于理解药物的治疗作用和不良反应，并为深入了解药物对机体的生理、生化功能的调节提供理论根据。一、药物作用的受体机理受体的三个特性：1.饱和性（saturability）：2.特异性（specificity）：3.可逆性（reversibility）：受体：受体是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核内，可特异地与某些药物或体内生物活性物质结合的大分子蛋白质或酶，并能识别、传递信息，产生特定的生物效应。配体：凡能与受体特异性结合的物质统称为配体(1igand)（药物或体内生物活性物质），也是第一信使物质。（一）受体概念（二）受体的类型根据受体的蛋白结构、位置、信号转导方式和效应性质等，受体大致分为四种类型：1.门控离子通道型受体贯通细胞膜内外的离子通道，特点是受体直接操纵离子通道的开关，调控细胞内外离子的快速流动。如乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体、甘氨酸受体、谷氨酸受体、门冬氨酸受体等。2.G蛋白偶联受体受体结构上分为细胞外、跨膜及细胞内三部分，特点是胞内部分结合着鸟苷酸调节蛋白(G蛋白)。G蛋白有信号转导功能。受体与激动剂结合后可把信息传递至效应器。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器，调节许多细胞功能。如神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。3.酶活性受体镶嵌于细胞膜上，特点是胞内具有酪氨酸激酶活性，能催化各种底物蛋白磷酸化，将细胞外信息转递到细胞内。如胰岛素受体、细胞因子受体、生长因子受体等。4.细胞内受体位于细胞浆和细胞核内，有配体识别区域，能调节信号转导和基因转录过程。但细胞效应很慢，需若干小时。如糖皮质激素等甾体激素受体、甲状腺素受体和维生素D3受体等。①（离子通道型受体，Ligan