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吸入给药药物的药代动力学意义吸入给药途径，可使药物在肺部达到局部高浓度增加药物治疗效率，同时可相对减少药物的全身性吸收。肺部吸收药物的药代动力学研究是比较不同吸入装置效果的准确性及重现性较好的方法。药物在肺部吸收程度的衡量也体现了吸入给药装置的科技含量。意义是研究药物在肺部沉积及生物利用度，进而优化药物给药装置的分析工具。可预测及解释吸入给药药物引起得全身系统不良反应。为优化临床给药方案提供依据。内容吸入性糖皮质激素吸入性β2受体激动剂吸入性色甘酸钠与奈多罗米钠其他类4123一、吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素（ICS）：目前用于临床的ICS有：二丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、丙酸氟替卡松（FP）、糠酸莫米松（MF）、氟尼缩松（FLU）、曲安奈德（TAA）、环索奈德（CIC）等。一、吸入性糖皮质激素常见的ICS装置：1.气雾剂:目前临床上常用的糖皮质激素有4种。二丙酸倍氯米松(必可酮),布地奈德(普米克),丙酸氟替卡松(辅舒酮),环索奈德。2.干粉吸入剂:二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松准纳器等。一、吸入性糖皮质激素受体亲和力：ICS与激素受体的亲和力大小与药效及副作用呈正相关。在现有ICS中，糠酸莫米松的亲和力最强，其次是氟替卡松、布地奈德和倍氯米松。高受体亲和力有利于提高ICS在肺内的抗炎活性，但是ICS经吸入进入血循环后与全身性作用的受体亲和力强也会使全身性不良反应增强。一、吸入性糖皮质激素受体亲和力氢化可的松10环索奈德12二丙酸倍氯米松53倍氯米松76地塞米松（参考）100氟尼缩松180曲安奈德233布地奈德935去异丁酰基环索奈德120017-单丙酸倍氯米松1345丙酸氟替卡松1800糠酸莫米松2200一、吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素小剂量中等剂量大剂量成人儿童成人儿童成人儿童氟替卡松100~250100~200250~500200~400500400布地奈德-DPI200~600100~200600~1000200~6001000600糠酸莫米松200~400400~800800丙酸倍氯米松-CFC200~500150~250500~1000250~5001000500丙酸倍氯米松-HFA100~25050~200250~500200~400500400氟尼缩松500~1000500~7501000~2000750~125020001250曲安奈德400~1000400~8001000~2000800~120020001200ICS临床应用剂量换算表（μg）一、吸入性糖皮质激素生物利用度：一定比例的ICS可通过胃肠道吸收，从而升高潜在的全身副作用的可能性，目前ICS口服的生物利用度从1%（环索奈德，丙酸氟替卡松）至26%（单丙酸倍氯米松）。一、吸入性糖皮质激素全身生物利用度一、吸入性糖皮质激素1000μgGut50%Lung20%500μg200μg90%99%first-passDepositionNofirst-pass50μg5μgSystemiccirculation200μgBUDFP布地奈德与氟替卡松同样装置吸入给药，因肝脏首过效应，所以其生物利用度取决于肺部的吸收。一、吸入性糖皮质激素口服生物利用度蛋白结合率清除率分布容积半衰期%%L·h-1Lh二丙酸倍氯米松1587230200.1单丙酸倍氯米松26NA1204242.7布地奈德1188841832.8环索奈德1991522070.4去异丁酰环索奈德19939611903.6-5.1氟尼缩松78058961.6丙酸氟替卡松1906931814.4糠酸莫米松19853.53324.5曲安奈德2371371032.0一、吸入性糖皮质激素清除率和半衰期：半衰期越短，ICS的全身性作用就越小，多数ICS的半衰期在2小时左右，丙酸氟替卡松的清除率半衰期最长，ICS清除半衰期过长可能对PHA轴产生一定的影响。一、吸入性糖皮质激素分别给予500μg氟替卡松及400μg布地奈德后，通过测定次日早8点尿液中氢化可的松代谢产物来衡量两种激素对糖皮质分泌影响，结果前者抑制情况是后者的两倍.ClarkDJ,etal.Thorax1996一、吸入性糖皮质激素分布容积：容积分布值越大,提示组织的药物浓度越大,而血浆药物浓度越低。高容积分布的ICS,肺内的清除减慢,有利于ICS在肺内发挥其药理作用。但从安全性方面看,高容积分布的ICS从体内清除的速度也低,可能产生更强的全身性作用。ICS的容积分布与药物的亲脂性有关,高亲脂性的丙酸氟替卡松和糠酸莫米松比低亲脂性ICS(布地奈德、倍氯米松)的容积分布大。一、吸入性糖皮质激素儿童哮喘患者吸入布地奈德后表观分布容积较成年人高40%，消除半衰期为1.5小时，这种高分布容积，较短半衰期有利用减少其全身副作用。一、吸入性糖皮质激素肺部滞留时间：亲脂性及与脂质结合力是影响ICS通过肺组织及其肺内滞留时间的两个特殊PK参数。高亲脂性的氟替卡松相对较布地奈德平均吸收时间较长，分别为4.9、1.8h。ICS亲脂性大小如下：环索奈德（4）丙酸氟替卡松（3.2）糠酸莫米松（2.0）去异丁酰基环索奈德（2.5）布地奈德（1）一、吸入性糖皮质激素脂质结合力：部分ICS的21位羟基（布地奈德、环索奈德、去异丁酰基环索奈德）可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应。倍氯米松、氟替卡松、糠酸莫米松未表现出此反应。这种结合模型是ICS的一种储存形式，从而使ICS在靶组织中缓慢释放，延长药物的肺滞留时间，减少游离药物同时减少潜在的全身不良反应。一、吸入性糖皮质激素ICS的量效关系：小到中等剂量ICS的剂量/疗效关系较明显,疗效随剂量增加而增加。但大剂量ICS的剂量/疗效关系则是一条非常平坦的曲线,虽然ICS剂量的增加很大,疗效增加却非常有限。相反,在大剂量范围内,ICS的不良反应却会明显地增加。所以,对中等剂量ICS仍不能满意地控制哮喘症状时,联合长效β2受体激动剂等药物是更合理的治疗选择。一、吸入性糖皮质激素装置的影响：DPI的肺内沉积优于pMDI,在口咽部的残留也明显少于pMDI。布地奈德pMDI给药的肺内的沉积约为10%。而吸入布地奈德干粉剂(DPI)的肺内沉积却达到22%（普米克都保）。一、吸入性糖皮质激素理想的ICS的特征特性安全性特征成分粒径5μm减少潜在的局部副作用生物利用度低全身性利用度，微小的口服生物利用减少潜在的系统副作用受体亲和力取决于剂量大小确切地反应出与全身副作用的关系局部活性作用靶组织中有活性，口咽部母体无活性减少潜在的局部副作用脂质结合能力肺部滞留时间减少潜在的系统副作用蛋白结合力高蛋白结合力减少潜在的系统副作用清除率快清除率（-90L·h-1）减少潜在的系统副作用一、吸入性糖皮质激素现有ICS特征：1）氟替卡松尽管有较强的受体结合力，但其对肾上腺的抑制作用，使该药物应用在儿童身上时应密切观察，尤其是高剂量时。氟替卡松有高亲脂性，但无与环索奈德、布地奈德一样的脂质结合能力，所以该药需一天两次。一、吸入性糖皮质激素2）糠酸莫米松：高受体亲和力、蛋白结合率，较大的分布容积、高亲脂性、1%的生物利用度。但其系统副作用仍较大，可能与其代谢产物的活性有关，所以一般应用于顽固性哮喘患者。3）布地奈德：具有脂质结合能力，所以该药可以一天一次给药。一、吸入性糖皮质激素4）环索奈德：高受体亲和力、脂质结合力，高亲脂性，低口服利用度，高系统清除率、高蛋白结合力。临床试验证明该药在儿童、青少年、成年哮喘患者中可一天一次给药。二、吸入性β2受体激动剂β2受体激动剂分类起效时间作用维持时间短效（SABA）长效（LABA）速效沙丁胺醇吸入剂福莫特罗吸入剂特布他林吸入剂非诺特罗吸入剂慢效沙丁胺醇口服剂沙美特罗吸入剂特布他林口服剂二、吸入性β2受体激动剂1、沙丁胺醇：吸入沙丁胺醇后，绝大部分药物（60-80%）分布于口咽部，此后通过吞咽动作经肠道吸收，小部分（10-20%）到达下呼吸道。口腔中唾液PH值对药物吸收的影响可以忽略不计。二、吸入性β2受体激动剂沙丁胺醇肠道吸收后，通过肝脏首过效应很快代谢成苯酚酸酯，沉积在气道部分的药物被肺组织吸收并循环，但并不在肺部代谢，抵达循环系统时，可通过肝脏代谢，以原形或以苯酚硫酸酯形式排泄到尿中。肝肾功能损害的患者需减少剂量以防止过度或延长的药物作用。二、吸入性β2受体激动剂通过pMDI给药的沙丁胺醇在5-10分钟内可达到Cmax，反应出药物在肺部有较快的吸收速度。吸入给药后起效快，所以可用于缓解哮喘患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或过敏性哮喘等。二、吸入性β2受体激动剂装置的影响：通过改良的装置例如在pMDI后面加入储雾器(spacer)作为吸入辅助器具，可改善沙丁胺醇在肺部的吸收。给予相同剂量的沙丁胺醇，使用大容量储雾器后Cmax是未使用储雾器的1.9倍。二、吸入性β2受体激动剂影响原理：并用储雾器，就在pMDI与患者口腔间形成了一个缓冲空间,后者除能降低药物微粒气雾速度外，还可以延长推进剂的气化时间，进一步降低药物微粒在气雾中的微粒直径，从而减少了药物微粒气雾在口腔和上呼吸道的沉积量，提高了肺内的有效沉积量，协调了人主动呼吸与喷雾给药之间的关系，通过减低沙丁胺醇的给药速度，可使其Cmax得到较大的提高。二、吸入性β2受体激动剂适用于所有人群,尤其是老年人、儿童和重症哮喘等配合能力较差的患者,并且可以减少因吸药有效剂量不足而导致的假阴性结果。二、吸入性β2受体激动剂二、吸入性β2受体激动剂2、特布他林：通过测定尿液中的代谢产物可用来直接测定β2受体激动剂的药代动力学。口服经活性碳元素标记的特布他林可用来分析其经胃肠道给药的系统生物利用度。采用锝放射性示踪元素标记方法比较测定特布他林吸入给药及静脉给药方法，可测定其在肺组织中的沉积率。二、吸入性β2受体激动剂250μg的特布他林通过干粉吸入装置(Turbuhaler,Astra)吸入时肺部沉积率为19%，通过MDI给药时沉积率则为8%。剂量按2∶1时通过干粉吸入给药250μg，MDI给药500μg，达到的支气管扩张效应是一致的。同样的研究，支气管扩张-剂量效应一致时(以FEV1为参考)通过turbuhaler给药是MDI给药的1.5倍。二、吸入性β2受体激动剂药物选择误区：哮喘急性发作期，不给予吸入速效的β2受体激动剂等缓解症状，而给予慢效的β2受体激动剂如沙美特罗，就不能迅速缓解症状；又如哮喘慢性持续期，仅给予短效β2受体激动剂如特布他林，而不给予吸入糖皮质激素，使哮喘反复发作，均属于不合理用药。二、吸入性β2受体激动剂装置选择误区：剂型和给药途径不符合病情和/或患者特点就属于不合理用药。如对理解能力差不易掌握操作要领者或老人、幼儿、急重症患者给予MDI或DPI吸入，或夜间哮喘的患者给予速效、短效β2受体激动剂等等。二、吸入性β2受体激动剂除了受给药途径及给药装置的影响外，患者本身疾病情况对药物的药代动力学也存在着影响。对于FEV1为正常人50%的哮喘患者，吸入给予相同剂量非诺特罗后，Cmax为正常人的1/2(哮喘患者1.6ng·mL-1，正常人3.1ng·mL-1)二、吸入性β2受体激动剂SABA：SABA频繁及规则使用对哮喘控制是无效的规则使用沙丁胺醇的16Arg基因型患者，可降低早晨PEF并增加哮喘死亡率雾化或口服给予SABA可增加心脏毒性二、吸入性β2受体激动剂LABA药物本身无抗炎作用，需与ICS合用。与ICS合用比加倍单独使用ICS有效。三、吸入性色甘酸钠与奈多罗米钠1、色甘酸钠(disodiumcromoglycate,DSCG)：它没有直接舒张支气管平滑肌的作用,也无抗致喘介质的作用。吸入给药时,DSCG作用于支气管粘膜的肥大细胞,对速发型过敏反应具有明显的抑制效应。在接触过敏原或运动之前15-60min吸入用药,可防止哮喘急性发作。三、吸入性色甘酸钠与奈多罗米钠DSCG的吸收：