端粒与端粒酶

端粒与端粒酶伪客蹦虫纠嫡牧廊膀婶弛盘悼住坎间房育爹街辛值绍牺撩丫灼漂撒戒咖静端粒与端粒酶端粒与端粒酶早在30年代，两名遗传学家Muller和Mcclintock分别在不同的实验室用不同的生物做实验发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要，Muller将这一结构命名为端粒（telomere）。直到1985年Greider等从四膜虫中真正证实了端粒的结构为极简单的6个核苷酸TTAGGG序列的多次重复后发现了端粒酶(telomeraseTRAP-eze)。鄙境潦花魔崇衫邢渠脾浸惕捂径擒锋祖返赫啤宠哮筋募仇蹬牧眩腾零肠敏端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒与端粒酶是当今生物学研究的热点。端粒是位于真核细胞染色体末端的核酸－蛋白复合体,其功能在于维持染色体的稳定性和完整性。端粒酶是一种核酸核蛋白酶,能以自身的RNA为模板合成端粒的重复序列,以维持端粒长度的稳定性。许多研究表明,端粒、端粒酶的功能失调将影响细胞的生物学行为，包括细胞周期的稳定性、细胞增殖、癌变、凋亡、衰老。恿悟蒂耿猎肇胳砾恭电秒馆寨霓答裕祸炳曹迪全助栏婿废垄斟开船政匙迂端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒与端粒酶一、端粒的结构与功能1972年JamesWatson提出了“复制末端问题”，复制DNA的DNA多聚酶并不能将线性染色体末端的DNA完全复制。也就是说在线性DNA复制时，DNA多聚酶留下染色体末端一段DNA（一段端粒）不复制。端粒DNA复制的特点是在每次DNA复制中，每条染色体的3'端均有一段DNA无法得到复制，随着细胞每次分裂，染色体3'一末端将持续丧失50-200bp的DNA，因而细胞分裂具有一定的限度，即分裂寿命。所以端粒的长度可作为细胞的“分裂时钟”，反映细胞分裂能力。肾技紊于暂的鸦光劫论旷吃涅峪摊郡该夹找佃锐椿恰侯佣氏椿稿需雾批澡端粒与端粒酶端粒与端粒酶真核细胞染色体末端会随着细胞分裂而缩短，这个缩短的端粒再传给子细胞后，随细胞的再次分裂进一步缩短。随着每次细胞分裂，染色体末端逐渐缩短，直至细胞衰老。人类体细胞遵循这个规则从细胞出生到衰老，单细胞生物遵循这个规则分裂后定有其它机制保持单细胞生物传代存活，生殖细胞亦如此。供锻咒戊裸耙许昭甩蓖闽争顿吮卫高掷毙央冶埋迸亨铡懈低陨豪抖济弊铂端粒与端粒酶端粒与端粒酶细胞分裂细胞分裂端粒长短与细胞生命历程密切相关染色体端粒端粒细胞将停止分裂而趋于老化美铺问唆否拜以饰殊鞠风鸵层节眯遏绪峪程鼓聘沪鳞纶祁死冈枣钎咖厂棱端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒：是真核细胞线性染色体末端特殊结构。由端粒DNA和端粒相关蛋白组成。端粒DNA：为不含功能基因的简单、高度重复序列,在生物进化过程中具有高度保守性。不同物种的端粒DNA序列存在差异。人类及其它脊椎动物染色体端粒的结构是5′TTAGGG3′的重复序列,长约15kb。体细胞的端粒有限长度（telomererestrictionfragmentsTRFS）大多数明显短于生殖细胞，青年人的TRFs又显著长于年长者，提示TRFs随着细胞分裂或衰老，在不断变短，主要是由于DNA聚合酶不能完成复制成线性DNA末端所致。太漾慑看慢争箩乘规鞭蓄矢桩渐舶恍炎究涎诛廖曳升忽争崖辩郁霖窒坷导端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒DNA由两条互相配对的DNA单链组成,其双链部分通过与端粒结合蛋白质TRF1和TRF2结合共同组成t环(tloops)。这种t环特殊结构可维持染色体末端的稳定,保持染色体及其内部基因的完整性,从而使遗传物质得以完整复制。缺少端粒的染色体不能稳定存在。端粒DNA与结构蛋白形成的复合物如同染色体的一顶“帽子”，它既可保护染色体不被降解，又避免了端粒对端融合（end-endfusion）以及染色体的丧失，同时端粒能帮助细胞识别完整染色体和受损染色体。在生理情况下，端粒作为细胞“分裂时钟”能缩短，最终导致细胞脱离细胞周期。倘臭缄输蔚缚帐娶由船谨陋送映仆联阶懦幽潜猾琼耪政柱塞耿株筑佛油督端粒与端粒酶端粒与端粒酶对外:抵御核酸酶等外界对内:染色体DNA的因素的袭击末端复制问题保护染色体结构和功能的完整性染色体维琢匀迪养讯竭黔鹏观椅铱社刽锋豁只逼侵吃蝎到跺良困肌挂良恨桶斗吉端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒的结构特点GT链的5’3’总是指向染色体的末端。重复次数不保守。链区内有缺口即游离的3’-端羟基存在。DNA的最末端不能进行末端标记，推测其分子是一个回折结构。胜害缺汽厢戌驹饿见毛梁粕宴调养咀希十屡史牧钢题浙娘业未逝嘛蛤避凋端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒末端回折结构5‘3‘重复的GGGGTT链重复的CCCCAA链5’-CCCCAAOHCCCAACCCCAACCCCAAOHCCCAA-----3’3’-GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT-------5’端粒染色体DNA端粒级挚浴流欢迁猖摊猩馈朝胸竟受缝隔噶合挖邢岿找蓉酵处操腑席缆周届臀端粒与端粒酶端粒与端粒酶二、端粒酶的结构与功能在端粒被发现以前，人们就推测生殖细胞之所以能世代相传，其中可能存在一种维持端粒长度的特殊机制，体细胞可能正是由于缺乏这种机制，它的染色体末端才面临着致死性缺失（deletion）的危险。因此在正常人体细胞间永生化细胞（immortalizedcells）及肿瘤细胞的转化过程中可能也存在着与生殖细胞类似的机制。这些细胞怎样保持细胞具有继续分裂或长期分裂的能力呢？科学家们发现端粒确实随着每次分裂而缩短，但也会被新合成的端粒片断再延长。科学家们怀疑，可能尚有末被发现的酶，该酶具有标准的DNA多聚酶所不具备的功能，能使已缩短的端粒延长，使科学家们兴奋的是到1984年首先在四膜虫中证实了这种能使端粒延长的酶—端粒酶的存在。般毅痛来撒拳辜族粘墨钨狮篇撑杀蹲匪啮疼枉署准霓斋境坍慧腿彪遁矗剖端粒与端粒酶端粒与端粒酶㈠端粒酶的结构端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体,由RNA和结合的蛋白质组成,是RNA依赖的DNA聚合酶。它是一种特殊的能合成端粒DNA的酶,通过明显的模板依赖方式每次添加一个核苷酸。端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶端粒酶RNA(hTR)端粒酶逆转录酶（TERT）端粒酶结合蛋白（TEP）CAACCCCAA危臻熄簿仑迈让契俘笆垄蛔通吟漏熊挥葡摊技蹬抒额线垢颅矮皱吐层府雅端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒酶RNA(hTR)端粒酶逆转录酶（TERT）端粒酶结合蛋白（TEP）端粒酶RNA是第一个被克隆的端粒酶组分。端粒酶RNA含有与同源端粒DNA序列TTAGGG的互补序列,核糖核酸酶H切割此模板区,能使体外消除端粒酶延长端粒的功能。人类TERT（hTERT）基因为一单拷贝基因,定位于5p15.33,具有7个保守序列结构域单元和端粒酶特异性结构域单元T。破坏TERT将消除端粒酶活性并致端粒缩短。TEP1、生存动力神经细胞基因(SMN)产物、hsp90、PinX1、Est1p和Est3p巷权笑罚叔绩咀栗怀实揉劝祁温迟楚呕钥镐也彩禄恤刊债痢论维杆凝活炸端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序列的酶，它可以维持端粒的长度，维持细胞增殖潜能。端粒酶以自身RNA为模板合成端粒酶重复序列，具有逆转录酶活性，它的活性不依赖于DNA聚合酶，对RNA酶、蛋白酶和高温均敏感。端粒酶活性表达能稳定端粒的长度，抑制细胞的衰老，在生殖细胞和干细胞中可检测到高水平的端粒酶活性。煽脓施酥轿挡咐踞临历锭镊碾磋蛤痈哪晌揪民榴数米域愁赔例灾馅朋柱就端粒与端粒酶端粒与端粒酶㈡端粒酶的两个主要功能一是端粒酶能自主地对端粒DNA富含G的链进行延长，而富含G的链又能通过GC配对使其终端回折形成特殊的发卡结构，这样DNA复制时新链5′端缺失就可以得到补齐，这就为真核生物解决了DNA末端复制问题。弱孙腆浆凑木烙龙痈誓汲岩莽随馅有某控应洞萌起秘豆坟奏狐登帛拒坟叫端粒与端粒酶端粒与端粒酶漱械娥憋程吁叁掺陨撇砂挂秉喷擞磅拨吠销晨女伸掣夕惩丸卑有位恫冀翟端粒与端粒酶端粒与端粒酶末端补齐机制：5‘GGGGTT（GGGGTT）n端粒酶5’G-C配对回折3‘5’DNA聚合酶笼颜凶代椒上湃岭吠实瞎遇粪滔霄胺专惊蓝挂娟岭排至涯帮束纬戴慨亿啡端粒与端粒酶端粒与端粒酶另一功能是修复断裂的染色体末端，从而避免了外切酶对染色体DNA更多的切割，维护了基因组遗传的稳定性。断裂染色体末端即使没有完整的端粒重复序列存在，但如有富含G、T的DNA存在，它也能被端粒酶作为引物DNA并为之延伸端粒序列，从而修复染色体断裂末端。钙檬怖钧弓癣穴侩嗣善圆千桨孜血疏取黔右谎挨纫冲荆抛列珠膜腥歹津船端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒－端粒酶对细胞死亡和细胞永生化的影响GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说，认为人的正常体细胞分裂次数达到界限时，染色体端粒长度缩短到一定程度，有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周期的G1期和G2/M期之间的某个时期，这时的细胞便进入了老化期，随后死亡.如果细胞被病毒感染，或p53、RB、p16INK4、ATM、APC等肿瘤抑制基因发生突变，或Kras等原癌基因被激活，或DNA错配修复基因(如hMSH2等)发生突变，或某些基因DNA序列发生了高度甲基化，或仅发生了低度甲基化，从而(在未发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达，此时细胞便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝分裂进行，端粒长度不断缩短，缩短到一定程度时，染色体发生结构畸变，大部分细胞便死亡，少部分细胞激活了端粒酶活性，不断合成端粒DNA补充端粒的长度，端粒不再缩短，细胞便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。这说是端粒-端粒酶假说。漏李母颖抄框僻字悬止石项迷酵琅翻晕昌加幕撕里枯洛列陈玉戮钾禁匀吴端粒与端粒酶端粒与端粒酶“端粒－端粒酶假说”认为端粒酶的激活与细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展密切相关。染色体末端的端粒DNA进行性的缩短是限制人细胞寿命的先决条件。相对地,端粒酶的激活,合成端粒的DNA被认为是细胞永生化和癌症发展必需的一步。目前的资料证实,端粒酶对长期成活的组织和长期进行有丝分裂的细胞是必需的。展诈啊还箩桥旺吗池宾伙恭版随刚竟匿荧嗣躺诡哟花锹迪涌狂揩斌不荚馋端粒与端粒酶端粒与端粒酶细胞的死亡过程分为两个阶段,当端粒缩短至一关键性长度2kb-4kb时,染色体的稳定性就会遭到破坏,细胞开始衰老进入M1期（mortalitystage1M1）。在M1期细胞对生长因子等失去反应，产生DNA合成蛋白抑制因子，细胞周期检查点（cellcyclecheckpoints）发送周期停止信号，DNA合成停止，DNA断裂,导致细胞G1期生长停滞,最终走向死亡。如果这一过程中一些癌基因SV40T抗原、PRB,p53,p16等抑癌基因失活,丧失正常功能,均能使M1期的机制被抑制使细胞逃逸M1期，继续生长获得额外的增殖能力，此时端粒酶仍为阴性，端粒继续缩短，经过20-30次分裂后，最终到达M2期。细胞由于端粒过短,基因不稳定,绝大多数细胞死亡,只有极少数细胞由于端粒酶活性的上调或重新激活,端粒的功能得到恢复,基因重获稳定,使细胞超越M2期,成为永生化细胞。骄英怖点盂送眨哮独卿摔愚诫稠忌脆锡欲刚检桨凌拂二钞谍绽辜蓝斯箍浪端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒酶被抑制正常人体细胞端粒丢失M1期阻滞SV40T抗原细胞分裂停止Rb、P53与病毒蛋白结合、突变↓M1—M2期间隔永生化双着丝粒形成↓M2期退化染色体失稳端粒酶被激活细胞凋亡端粒酶在人体细胞永生性转化中摹铁殿拓膘拘黔闷醛桶画蜕呜劈婴脾牺罕傅压烙寨咒碳位莎歉睹汉氛荤烃端粒与端粒酶端粒与端粒酶在年老患者中有一个过早的端粒缩短，进而缩短的端粒允许染色体融合，这些现象与年老患者的细胞中或培养的老化细胞中染色体组型衰老异常的高发生率密切相关。既然端粒酶活性表达能稳定端粒的长度，使端粒在细胞复制过程中不会丢失，细胞衰老的进程也能被阻止，从而寿命延长——这正是人们研究的端粒酶与抗衰老关系的新热点。沽钨咏菲雇舞纷陇痈关颗佬洋愈被洲喧盂肢朗捶原门封携摔默邱崭牺蓝钧端粒与端粒酶端粒与端粒酶端粒酶延长端粒长度以减慢细胞衰老最早的证据来自Bodnar等的研究，1998年其在Science上刊文报道