多发性硬化药物治疗

多发性硬化药物治疗简介卫红涛临床药学病例介绍患者：张xx,女，49岁，身高155cm，体重74kg。BMI：30.8体表面积：1.795m2[M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529][M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082][M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106]病例介绍既往史：双眼交替发作视神经炎病史26年，发作3次以上，曾于外院口服激素治疗，症状可缓解；多发性硬化病史1年，给予激素治疗后好转；高血压病史3年，最高血压达155/80mmHg，规律口服硝苯地平控释片30mg，qd，盐酸阿罗洛尔片10mg，bid。血脂代谢异常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。2014年9月多发性硬化发作。病例介绍现病史：2015-9-1无明显诱因出现左侧肢体麻木，伴有头昏。2015-9-3自觉走路不稳，向右侧偏斜，需他人搀扶行走。2015-9-4自觉右耳听力下降，遂就诊。行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度，较2014-08-22CT所示无著变化。病例介绍诊断：左侧肢体麻木、走路不稳原因待查多发性硬化？视神经脊髓炎？脑梗死？高血压病1级（极高危组）血脂代谢异常病例介绍相关治疗：1、继续激素冲击，并逐渐减量，关注病情变化。2、适当使用胃黏膜保护剂，避免应激性溃疡，补钙，监测血糖变化。3、卧床，减少活动，避免股骨头坏死的发生。多发性硬化的定义多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。病因不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损。多发性硬化的现状患病率：100～200/10万人（欧美）0.88～10/10万人（小规模流调）多于20～50岁发病女：男=2～3：1临床不能治愈5年内半数患者难以从事原先的工作，15年内50%的患者难以独立行走，30年内达到80%。多发性硬化的分型RRMS：急性发作与复发成稳定病程SPMS：现有RRMS，神经恶化逐渐进展PPMS：从发病即进展性神经恶化PRMS：从发病即进展性神经恶化，伴复发CIS：单次发作后到CDMS之间多发性硬化的临床表现首发症状：肢体无力感觉障碍视觉障碍多发性硬化的诊断CSF诱发电位MRI脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定EDSS评分神经检查正常（所有的功能系统评分都为０）没有残疾，只有功能系统的轻度异常体征没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征累及1个功能系统的轻度残疾累及2个功能系统的轻度残疾累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限行走不受限，1个功能系统的中度残疾，合并有1-2个系统的评分为２；或2个功能系统的评分为３；或五个功能系统的评分为２（其他是０或１）行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分，但生活自理，起床行走时间大于１２小时；不休息独立行走５００米行走不受限；每天大多数可以站立，能完成正常工作，但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分；不休息独立行走３００米残疾严重，影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分不休息独立行走100米；残疾严重，影响日常生活和工作；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分间歇行走，或一侧辅助下行走100米，中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+双侧辅助下可以行走20米，中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+辅助下行走不超过5米，活动限于轮椅上，可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+，少数情况下锥体束评分为5分几乎不能行走，生活限于轮椅上，辅助下才能挪动，不能整天呆在标准的轮椅上，需要自动轮椅；1个以上的功能系统评分为4+活动限于床、椅、轮椅，每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理，上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+每天大多数时间卧床；生活部分自理，上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+卧床不起，可以交流，吃饭，大多数功能系统评分为4+完全卧床不起，不能正常交流，吃饭，大多功能系统评分为4+死于多发性硬化，直接死因为呼吸麻痹，昏迷，或反复痫性发作。多发性硬化的常见并发症痛性痉挛慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑乏力疲劳震颤认知障碍性功能障碍膀胱直肠功能障碍多发性硬化的药物治疗分型与药物急性复发：糖皮质激素CIS：RRMS：一线：β-干扰素GA二线：那他珠单抗IVIg血浆置换AZT米托蒽醌（严重复发-进展）SPMS：进展期β-干扰素米托蒽醌二线：CTXMTXAZTCsAPPMS：疲劳：金刚烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痉挛疼痛：巴氯芬PRMS：米托蒽醌其他药物：MTXCsA克拉屈滨（Cladribine）FK506并发症的对症治疗痛性痉挛：卡马西平慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。乏力疲劳：金刚烷胺震颤：苯海索、阿罗洛尔认知障碍：胆碱酯酶抑制剂性功能障碍：西地那非多发性硬化的治疗策略早期治疗：CIS-RRMS强化治疗：联合治疗：INF-β+那他珠单抗；激素+MX其他治疗：CTMMTXCsA康复治疗及生活指导戴永强，胡学强《多发性硬化的治疗进展》中国处方药2010.11No.104药物介绍（1）糖皮质激素：大剂量冲击疗法：方案1：1000mgQD连用3~5天输注时间3~4h方案2：500mg-1000mgQD连用3~5天+250mg-500mgQD连用2-3天3-4W内减完小剂量口服：维持治疗2-3周，效果存在争议药物介绍（1）常见不良反应水电解质紊乱血糖变化消化系统症状骨质疏松及股骨头坏死感染风险精神神经症状药物介绍（2）β-干扰素：药理作用：抑制促炎因子IFN-γ的表达并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2细胞恢复平衡；减少促炎细胞因子分泌；减少T细胞透过血脑屏障进入CNS；直接诱导T细胞凋亡INFβ-1b：62.5ugihQoD每2次增加62.5ugihQoD至250ugQoD（倍泰龙）INFβ-1a：22ugihQ3W连用2W加至44ugihQ3W（利比）禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸钠过敏；严重抑郁伴自杀倾向；失代偿肝病的；孕妇及哺乳期妇女；癫痫未得到控制药物介绍（2）不良反应及对策：流感样症状、寒颤、发烧：出现：2-6h持续24h。连续使用2w-1m症状逐渐减轻注射部位反应：“预热”药液、更换注射部位、局部冰敷、避免日照肝功能异常：轻度（对症）重度（停药）2w-2m白细胞降低：轻度—重度（停药）脱发：停药药物介绍（2）有效性与安全性有效性：临床复发率下降30%；新发病灶减少78-83%，病灶容积下降14-17%。CIS—CDMS风险降低47%；ARR及EDSS评分下降41.2%及22.8%安全性：长期应用5a。不良反应较为普遍，但多数症状轻微，大多伴随疾病的继续治疗而消失王硕，吴江，韩金鸣《干扰素-β1b治疗复发缓解型多发性硬化16例疗效及经验总结》中风与神经疾病杂志2015年7月第32卷第7期武勇立《干扰素在多发性硬化治疗中的应用》泰山医学院学报JOUＲNALOFTAISHANMEDICALCOLLEGEVol.36No.62015倍泰龙/利比药品说明书药物介绍（3）格拉替雷药理：抑制机体的过度炎性反应；激活Ｔ细胞抑制炎性反应过程；促进CD8+T细胞在中枢神经系统内表达，诱导CD8+T细胞直接杀伤CD4+T细胞；降低Ｂ细胞膜上的协同刺激分子；够产生脑源性及其他神经营养因子用法用量：20mgihQD/40mgihQ3W禁忌：1，4二氧六环、溴化氢、醋酸、二乙胺过敏；严重抑郁伴自杀倾向；癫痫未得到控制妊娠分类B级药物介绍（3）不良反应及对策：胸痛（13%）血管扩张（20%）感染（30%）皮疹（19%）注射部位反应（40%-60%）流感样症状（14%）无力（22%）呼吸困难（14%）其他：呕吐、恶心、心动过速、水肿、瘙痒、焦虑====药物介绍（3）有效性与安全性有效性：与β-干扰素基本相同安全性：GA更易引起注射部位反应、更容易引起磷酸激酶，肌酸激酶的增高格拉替雷说明书曹芳，付锦《对比干扰素β与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展》中国神经免疫学和神经病学杂志2014年11月第21卷第6期ChinJNeuroimmunol＆Neurol2014，Vol.21.No药物介绍（4）那他珠单抗药理作用：阻止α-4整合素；阻止免疫细胞黏附及向组织迁移用法用量：300mg/次4周1次连续使用1Yivgtt1h起效1m达峰0.7-2h消除半衰期11d禁忌：对本药过敏患者，妊娠分类C药物介绍（4）不良反应及对策：PML：完善检查、密切监测高血压、心动过速、晕厥、肌痛、胃炎：对症与支持治疗停药进行性多发性白质脑病PML风险：（1）抗JCV（多瘤）抗体阳性（2）长期使用2Y（3）其他免疫抑制剂治疗史药物介绍（4）有效性：可以降低RRMS的复发率（68%-73%），新病灶数减少83%，减少原病灶的大小安全性：除PML外一般不良反应能耐受，PML发生率较低李媛媛,李幼平,孙鑫《那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性Meta分析》中国医学科学院学报历远《那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素》药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期那他珠单抗说明书药物介绍（5）IVIg药理作用：含有IgG抗体，能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt连用5d之后每隔4W重复一次使用4-6次推荐用于：一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者药物介绍（5）不良反应及对策：过敏反应：全身反应：可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等。==输注速度过快神经系统副作用：头疼==输注速度过快无菌性脑膜炎溶血、肾脏的损害药物介绍（5）有效性与安全性有效性：EDSS评分30例患者中基本治愈5例，近期缓解者16例，总有效率70%。显示急性期及亚急性期均有明显效果，慢性进展型亦有一定程度改善。安全性：输注反应，发热畏寒，肌痛，皮肤潮红等，一般出现于输注后12-24h，持续几小时可缓解。可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防杨雪松《大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析》中国实用医药2012年1月第7卷第1期ChinaPracMed，Jan2012，Vol．7，No．1黄宇《免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究》内科2014年10月第9卷第5期说明书药物介绍（6）米托蒽醌药理作用：DNA嵌入剂；对RNA也有干扰作用；抑制拓朴异构酶II；抑制INF-γ和IL-2的分泌。用法用量：8-12mg/m2ivgtt+500mlN.S.总剂量140mg/m2禁忌症：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰药物介绍（6）不良反应及对策1.骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少：定期化验血常规与血生化2.心脏毒性：监测心脏功能，尤其是左心室射血分数若LVEF50%停药其他：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻药物介绍（6）有效性与安全性有效性：与硫唑嘌呤比较2a1.治疗组的复发率为20.0%，对照组为66.7%；2.EDSS评分明显降低安全性：骨髓抑制症状，左室射血分数变化陈颖，《米托蒽醌治疗进展型多发性硬化的疗效及安全性观察》广东医学院学报第29卷第4期2011年8月盛明，刘慧霞，张燕柳《米