凝血分析仪产品注册技术审查指导原则

1附件1：凝血分析仪产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导和规范凝血分析仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本规范适用于对血液进行凝血和抗凝、纤溶和抗纤溶功能分析的全自动或半自动凝血分析仪（以下简称凝血分析仪）。凝血分析仪依据测试方法分为凝固法、发色底物法和免疫比浊法。凝血分析仪按照不同的自动化程度分为半自动凝血分析仪和全自动凝血分析仪，半自动凝血分析仪根据可同时检测样品的数量分为单通道和多通道。该产品的管理类别为Ⅱ类，产品类代号为6840-1。二、技术审查要点（一）产品名称的要求凝血分析仪的产品名称表达方式应为：2□凝血分析仪产品名称全自动或半自动（二）产品的结构组成凝血分析仪一般应包括机械部分（如有）、测量部分、温控装置部分、控制部分。（三）产品工作原理1.凝固法：模拟生理血液凝固条件，加入某种试剂，启动血液凝集反应，使样本中的纤维蛋白原转化为交联纤维蛋白，使样本发生凝固。通过连续监测此过程中反应体系所发生的光学（例如吸光度）、物理学（例如黏度）或电学（例如电流）特性变化确定反应终点，并作为纤维蛋白原的转化时间，利用这种原理测定血液样本凝固特性或纤溶特性的方法。2.发色底物法：以人工合成具有某种裂解位点的化合物（如苯丙氨酸-缬氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）与产色物质结合（如对硝基苯胺—PNA）连接形成酶的特异性底物，由于待测样本中存在或反应过程中产生了有活性的酶，底物被水解并释放产色物质，使反应体系发生颜色变化，通过比色的方法检测其颜色变化程度，并与酶活性或待测物含量成一定的比例关系。3.免疫比浊法：利用抗原与抗体之间特异性结合的特点，使待测物与标记有其特异性抗体的微粒结合，使得反应体系的浊度发生变化，通过检测其光强度的变化定量待测物的方法。注：企业应明确仪器所使用的方法学。（四）产品适用的相关标准3凝血分析仪根据产品自身特点适用以下相关标准：1.GB/T191-2008《包装储运图示标志》2.GB4793.1-2007《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求第1部分：通用要求》3.GB/T14710-2009《医用电器设备环境要求及试验方法》4.YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》5.YY0466.1-2009《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》6.YY/T0658-2008《半自动凝血分析仪》7.YY/T0659-2008《全自动凝血分析仪》8.YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》注：以上标准适用最新版本。（五）产品的预期用途凝血分析仪的预期用途为对凝血与抗凝血、纤溶与抗纤溶功能中的一项或多项指标进行检测。注：企业应在注册登记表的适用范围中明确仪器所使用的方法学。（六）产品的主要风险凝血分析仪在进行风险分析时应依据YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，至少应包括表1内容，企业还应根据产品的自身特点确定其他危害。表1凝血分析仪风险分析时应考虑的主要危害可能的危害可能的原因造成的后果能量危害电能电击使用者电击伤4机械能部件运动过程中触碰使用者碰撞伤环境危害电磁辐射仪器产生的电磁强度超标或保护元件破损对操作者健康或周边设备的正常使用造成影响噪声污染由于各种原因导致的噪声超出国家标准对操作者听力造成损伤由于废物和/或医疗器械处置造成的污染废弃物处理不当污染环境，产生生物学危害生物学危害生物污染标本遗洒、样品针刺伤造成使用者感染与医疗器械使用有关的危害不适当的标记标记不明显按键被使用者误读、误按不适当的操作说明操作说明书过于复杂使用者无法按照说明书进行操作由不熟练/未经训练的人员使用未对使用者进行培训或者使用者未阅读说明书仪器无法被正确使用使用与检测系统不配套的试剂仪器和试剂的不配套检测结果不准确不适当、不合适或过于复杂的使用者接口视觉、听觉或触觉的不充分显示、声音提示不清按键被使用者误读误按功能性失效、维修和老化引起的危害维修规范缺少或不适当，包括维修后检查规范不适当未按照规范进行服务和维修仪器未达到修复使用要求维护的不适当未按要求进行维护仪器无法被正确维护5不适当的包装未保存原包装仪器送修运输中受损（七）产品的主要技术指标1.半自动凝血分析仪1.1预温时间预温时间应不超过30min。1.2温度控制1.2.1温育、测试部分恒温装置部温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。1.2.2试剂预热槽温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。1.3检测项目和报告单位检测项目至少应该包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）测定。PT、APTT、TT的报告单位为秒（s），其中PT的测定结果还应报告国际标准化比值（INR）；FIB的报告单位为g/L或mg/dl；凝血因子活性的报告单位为U/L或百分比（%）。1.4通道差不同通道测试所得结果极差≤10％。1.5测量重复性测量重复性应符合表2的要求。表2不同凝血试验测定项目的测量重复性要求项目名称CV正常样本异常样本PT（s）≤5.0%≤10.0%APTT（s）≤5.0%≤10.0%6FIB（g/L）≤10.0%≤20.0%TT（s）≤15.0%≤20.0%注：异常样本指不小于仪器正常参考范围中位值两倍值。1.6测量准确度FIB的测量的相对偏倚不超过±10.0%。1.7线性测定FIB的线性范围必须达到仪器标称的要求,r≥0.975。1.8连续工作时间连续工作时间不应小于24小时。1.9外观1.9.1外观应该清洁、无划痕、无毛刺等缺陷。1.9.2面板上图形、符号和文字应该准确、清晰、均匀。1.9.3紧固件连接应该牢固可靠，不得有松动现象。1.9.4运动部件应该平稳，不应该有卡住、突跳和显著空回现象，键组回跳应该灵活。1.10环境试验应符合GB/T14710-2009《医用电器设备环境要求及试验方法》的要求。1.11安全应符合GB4793.1-2007《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。2.全自动凝血分析仪2.1预温时间7预温时间应不超过30min。2.2温度控制2.2.1温育部和温育位恒温装置部的反应体系温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。2.2.2试剂冷却位温度控制在不超过16℃。2.3检测项目和报告单位检测项目至少应该包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）测定。PT、APTT、TT的报告单位为秒（s），其中PT的测定结果还应报告国际标准化比值（INR）；FIB的报告单位为g/L或mg/dl；凝血因子活性的报告单位为U/L或百分比（%）。2.4携带污染率2.4.1样品浓度的携带污染率：FIB（g/L）携带污染率应≤10％。2.4.2FIB或TT对PT或APTT的携带污染率符合厂家标称水平。2.5测试速度测试速度或恒定测试速度应不小于仪器说明书标称的测试速度。2.6测量重复性测量重复性应符合表3的要求。表3不同凝血试验测定项目的测量重复性要求项目名称CV正常样本异常样本PT（s）≤3.0%≤8.0%8APTT（s）≤4.0%≤8.0%FIB（g/L）≤8.0%≤15.0%TT（s）≤10.0%≤15.0%注：异常样本指不小于仪器正常参考范围中位值两倍值。2.7测量准确度FIB测量的相对偏倚不超过±10.0%。2.8线性测定FIB的线性范围必须达到仪器标称的要求,r≥0.975。2.9连续工作时间连续工作时间不应小于24小时。2.10外观2.10.1外观应该清洁、无划痕、无毛刺等缺陷。2.10.2面板上图形、符号和文字应该准确、清晰、均匀。2.10.3紧固件连接应该牢固可靠，不得有松动现象。2.10.4运动部件应该平稳，不应该有卡住、突跳和显著空回现象，键组回跳应该灵活。2.11环境试验应符合GB/T14710-2009《医用电器设备环境要求及试验方法》的要求。2.12安全应符合GB4793.1-2007《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。9注：如产品采用除凝固法以外的其他方法（如：发色底物法和免疫比浊法），应制定相应的检测项目和技术指标，技术指标应至少包括：准确度、线性、精密度。（八）产品的检测要求凝血分析仪出厂检验应包括外观要求、性能要求和安全要求三部分。性能要求至少应包括以下内容：温度控制、测量准确性、测量重复性。安全要求应包括：可触及零部件允许限值、电介质强度试验、插头连接设备连接阻抗（如有）。（九）产品的临床要求1.符合《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）附件12规定，执行国家标准、行业标准的凝血分析仪产品，国内市场上有同类型产品，不要求提供临床试验资料。2.不符合上述规定的凝血分析仪产品，或超出行业标准所涉及测试项目的凝血分析仪产品。应按照《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）的规定，应用病人血样与已批准上市的仪器比对。具体评价指标应包括：2.1准确度评价试验准确度评估资料是拟上市产品的重要依据,也是产品注册所需要申报资料之一。本指导原则对采用方法学比对进行准确度评估的实验方法和数据处理方法进行了原则性要求。2.1.1方法学比对的基本原则：2.1.1.1熟悉待评价系统。2.1.1.2编写仪器标准操作规程,其中包括校准程序和室内10质控程序。2.1.1.3比对仪器的选择:采用已经上市并经临床使用证明符合临床要求的仪器。2.1.1.4参与评价的人员应符合专业要求。2.1.2方法学比对的评估及数据处理方法：2.1.2.1实验样品的基本要求应符合实验室接受标本的要求，测定值应基本涵盖参考范围，其中至少有50%的标本测定结果在参考范围之外。2.1.2.2实验过程I.每天选择8个临床病人样本,在按1到8的顺序编号，用两种方法同时进行实验，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的样本顺序进行测定。Ⅱ.以上实验至少重复5天,即至少分析40个不同的临床病人样本。每天实验必须进行校准和室内质控。只有在室内质控合格的情况下,当天的实验室数据才有效。2.1.2.3数据处理及结果报告I.记录测定结果(Xij和Yij)。Ⅱ.计算每个样本测定的均值(Xi和Yi)，样本重复测定间差值的绝对值(DXi和DYi)及两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)。Ⅲ.以Yi(比较方法的均值)对Xi(待评方法的均值)作散点图。Ⅳ.以两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。V.以两种方法的测定差值(Yij-Xij)对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。Ⅵ.检查批内离群点：计算样品重复测定间差值(DXi和DYi)11的平均数，实验结果差值超出平均数4倍时，则判断为离群点。Ⅶ.检查批间离群点：计算两种方法测定结果间均值差值(Xi和Yi)的平均数，超出该平均数4倍时，则判断该样本为离群点。Ⅷ.相关系数计算：利用所有样本双份测定值进行相关系数计算，如果r0.975（或r20.95），则认为X范围适合。X的误差可以由数据范围给以适合补偿，并且简单的线性回归可以用来评价斜率和截距。如果r20.95，那