糖尿病微血管病变

糖尿病微血管病变北京市中西医结合医院肾病糖尿病中心李建民糖尿病并发症与危险因素微血管病变大血管病变眼睛足缺血性心脏病肾脏中风神经周围血管病变高血糖高血压凝血功能障碍血脂异常吸烟决定个体易感性的遗传因素细胞代谢发生反复的剧烈的改变在稳定的大分子上长期变化的累积某些独立的加速因素(如高血压等)高血糖微血管并发症糖尿病微血管并发症发生机制急性可逆性改变累积性不可逆性改变多元醇途径活性增高•细胞内山梨醇堆积、渗透压增高•NADH/NAD+比率升高•细胞内肌醇缺乏二乙酰甘油合成增加•蛋白激酶C活性升高早期糖化产物形成增加自由基产生增多细胞外基质中晚期糖化终末产物(AGE)增加基质结合蛋白异常基底膜结构异常基底膜通透性升高核蛋白上AGE形成增加突变率(原核细胞中)升高高血糖引起的急性及慢性生化改变多元醇途径:山梨醇代谢旁路葡萄糖+NADPH+H+醛糖还原酶山梨醇+NADP（还原型辅酶Ⅱ）（辅酶Ⅱ）山梨醇+NAD山梨醇脱氢酶果糖+NADH+H+（辅酶Ⅰ）（还原型辅酶Ⅰ）多元醇途径活性增高的后果组织（如晶体）中渗透压改变改变吡啶核苷酸氧化还原状态，使NADH/NAD+比值升高消耗细胞内肌醇，导致细胞内肌醇浓度下降二乙酰甘油与糖尿病微血管并发症发生的生化机制高血糖葡萄糖代谢二乙酰甘油等代谢产物蛋白激酶C血管活性激素血管通透性血液流量改变基底膜的合成↑↑↑↑↑↑晚期糖化终末产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的交联与细胞受体的交互反应促使蛋白质不可逆性的溢出基底膜自装配功能紊乱酶参与的基底膜更新功能下降硫酸肝素蛋白多糖(调控生长)结合的亲和力下降释放促进生长的细胞因子刺激基质的合成细胞肥大、增生内皮细胞表达促凝血机制的改变影响血管张力和血管口径的因素缩血管物质舒血管物质血液循环中儿茶酚胺(1-受体介导)血清素神经肽Y血管壁局部产生内皮素缩血管前列腺素样物质血管紧张素II血液循环中儿茶酚胺(2-受体介导)胰岛素血管壁局部产生一氧化氮(内皮细胞依赖性舒张因子，EDRF)前列环素血液动力学异常和血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力下降毛细血管压升高微血管血流阻力血液粘滞度升高血小板敏感性提高糖尿病引起的微循环功能及结构变化微血管结构异常内皮细胞损伤基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白从血管中漏出增加血管收缩能力异常血管对缩血管物质（如去甲肾上腺素）反应过度，血管过度收缩血管对舒血管物质（如乙酰胆碱）反应降低，血管依赖内皮细胞的舒张功能不足血管活性介质产生异常一氧化氮合成下降和（或）一氧化氮灭活增强具有收缩血管功能的前列腺素生成增加糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变的临床分类（国内：1984）背景型I有微动脉瘤或并有小出血点II有黄白色“硬性渗出”或并有出血斑III有白色“软性渗出”或并有出血斑增殖型I眼底有新生血管或并有玻璃体出血II眼底有新生血管和纤维增殖III眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网膜脱离背景型糖尿病视网膜病变硬性渗出小出血点黄斑区病变－渗出性渗出及瘢痕累及黄斑区，患者的视力可能受影响缺血性黄斑病变黄斑区水肿增生性视网膜病变（1）增生性视网膜病变（2）视盘区可见新生血管增生性视网膜病变（3）纤维增殖糖尿病患者眼科检查指南什么时间进行眼科检查？作哪些检查？确诊后每年进行一次如果患者有背景性视网膜病变，则需要每半年进行一次如果患者有轻度早期的增殖性视网膜病变，则需要每四个月进行一次如果患者突然出现视力改变或者出现视觉相关症状，则需要立即进行视力远距离视力近距离视力检查瞳孔对光反射，了解是否存在有相对的传入障碍扩瞳后进行眼底检查(青光眼患者禁忌扩瞳)眼科专家的检查：对虹膜区、前房、前房角及视网膜进行裂隙灯检查间接眼底镜(单目镜)测定眼压糖尿病眼病的治疗综合治疗严格控制血糖控制血压控制血脂（尚缺乏循证医学证据支持）抗凝治疗（不作为常规，担心破裂出血）专科药物治疗（导升明等，尚在研究中）糖尿病眼病的治疗糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗的适应症为中度到严重的视盘区新生血管形成任何程度的视盘区新生血管形成，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血任意地方出现的新生血管，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血激光治疗后的视网膜糖尿病眼病的治疗黄斑病变激光治疗的适应症：黄斑区或者黄斑区中央起500范围内视网膜增厚黄斑区或者黄斑区中央起500范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近视网膜的增厚黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于1个视盘面积以上糖尿病眼病的治疗在对视网膜剥脱进行治疗时，多采用玻璃体切除术，糖尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术：未得到清除的玻璃体出血黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱活动性终末期增殖性视网膜病变易导致牵拉的视网膜剥脱黄斑前区出血血压血糖控制与接受激光治疗的关系—UKPDS病情控制需激光治疗的视网膜病变HbA1C1%37%血压10/5mmHg35%UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.视网膜病变--总结：发生率较高，是成人致盲的首要因素血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关我国将糖尿病视网膜病变分为背景型和增殖型，共6期治疗首先应强调良好地控制血糖和血压眼科治疗主要通过：“氩激光”光凝固术玻璃体切除术糖尿病肾病糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病（DN）在2型糖尿病中的发生率约为20%，其危害仅次于心脑血管病美国1996年资料：在终末期肾病(ESRD)患者中DN占首位，为36.39%*1997年中国DN约占ESRD的5%**，目前这个数字正在快速升高1型糖尿病患者约有40%死于尿毒症*SRD(美国肾脏数据统计源),1996**EDTA(欧洲肾透析移植学会)，1997引发糖尿病肾病的危险因素血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟1型糖尿病10年时高血压发生率为5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴有白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，其中半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖等，且预示将有心血管病变高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素血压和HbA1c对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响糖尿病肾病发病机制确切的发病机制未明，可能有相互关联的多种因素的参与肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活细胞因子：NO,ET,IL-1,IL-6,TNF,PDGF,IGF,TGF-血脂代谢异常遗传因素糖尿病肾病的病理学改变肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%)肾小球硬化症(基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增多聚积)肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化肾小管-间质损害肾脏血管损害尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向“死亡”的箭头的宽度代表在该糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的表现及分期分期肾小球滤过率病理变化微量白蛋白尿或尿蛋白肾小球高滤过期增高肾小球肥大正常无临床表现的肾损害期较高或正常系膜基质轻度增宽，肾小球基底膜轻度增厚20g/min早期糖尿病肾病期大致正常系膜基质增宽及肾小球基底膜增厚更明显20～200g/min临床糖尿病肾病期减低肾小球硬化，肾小管萎缩及肾间质纤维化蛋白尿0.5g/d肾衰竭期严重减低肾小球硬化、荒废，肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化大量蛋白尿白蛋白尿的定义尿白蛋白排泄率mg/24hrg/minmg/g肌酐正常白蛋白尿302030微量白蛋白尿303002020030300大量白蛋白尿300200300正常人尿白蛋白排泄率平均10±3mg/24hr或7±2g/min糖尿病肾病的诊断早期糖尿病肾病糖尿病病史数年（常在6～10年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE达20～200g/min或30～300mg/d或尿白蛋白/肌酐30～300mg/g）临床糖尿病肾病如果病史更长，尿蛋白阳性甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查糖尿病肾病的治疗血糖控制血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植血糖控制高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素，应严格控制血糖，使其达到并稳定在正常或接近正常的水平，HbA1c宜控制在6.5%以下，至少在7.5%以下轻度肾功能不全时，可考虑使用不主要经肾脏排泄的快速胰岛素促分泌剂（如格列喹酮，瑞格列奈）有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素治疗血糖控制的目标理想可接受差血浆葡萄糖浓度（mmol/l)空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5IDF-WPR,2002DCCT结果强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变下降70.3%激光治疗下降56%微量白蛋白尿（30mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓１型糖尿病患者微血管和神经并发症的发生和进展HbA1c(%)MBG(mg/dl)FBG(mg/dl)强化胰岛素治疗组7.2155126常规胰岛素治疗组9.1230164DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977-986.DCCT:强化治疗组糖尿病肾病危险度下降一级预防组二级预防组合计1.微量白蛋白尿34%43%39%（UAE30mg/24h）2.持续（2次）56%61%60%微量白蛋白尿3.明显微量白蛋白尿39%56%51%（UAE≥100mg/24h）4.持续（2次）54%67%65%明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿44%56%54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病强化组2例常规组5例（UAE300mg/24h,Cr70ml/分/1.73m²)*P0.002†P0.04DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977-986.RiskReduction(%)-100-75-50-250*†DCCT:EffectsofIntensivevsConventionalGlycemicControlinType1DiabetesRetinopathy-63%-54%*-64%NephropathyNeuropathy熊本研究（KumamotoStudy）110例日本非肥胖2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的6年前瞻性研究，研究设计类似DCCT强化组常规组PHbA1c(%)7.19.4空腹血糖(mg/dl)157221视网脉病变发生7.7%32%0.039视网脉病变恶化19.2%44%0.049糖尿病肾病发生7.7%28%0.03糖尿病肾病加重11.5%32%0.044OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract,1995,28:103-117胰岛素强化治疗组与常规治疗组相比视网膜病变下降69%激光治疗下降40%肾病下降70%熊本研究的结论UKPDS研究—血糖控制情况强化组：血糖控制目标FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dl,加降糖药物强化组常规组HbA1c（%）7.07.9FBS（mmol/l）7.39.0UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.NS=无显著性差异*包括微血管和大血管病变AdaptedfromUKPDSGroupLancet1998;352:837-853.UKPDS：强化血糖控制显著降低微血