基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践

基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践提纲为什么分层？1怎么分层？2分层理念的实践应用？3血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同1.ONCOLOGY2001;15(3):351-369疾病IFI发生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%实体肿瘤1-5%•1960s/1970s研究中IFI的发生率1注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。•SEIFEM-2004研究中IFI的发生率212.0%6.5%2.5%0.5%1.6%0.7%0.5%4.6%0%5%10%15%AMLALLCMLCLLNHLHDMM总体•1999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。2.Haematologica2006;91:1068-1075中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同•血液化疗患者IFI的发生率14.94%4.76%3.83%3.13%2.44%2.07%1.26%0.68%0.37%2.10%0%2%4%6%MDSAHLAMLCLLCMLALLNHLMM其他总体•CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁1.TumourBiol.2015;36(2):757-767;•移植患者IFI的发生率27.1%3.3%0%5%10%2.ClinMicrobiolInfect.2012;18(10):997-1003;同胞相合移植单倍体移植•北京大学人民医院进行的单中心研究：2007-2010年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。P=0.007血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病•恶性血液病•allo-HSCT与基础疾病相关的因素其他环境因素先天免疫状态•气候•房屋装修•居住条件•吸烟或大麻•污染的食物或香料•宠物、盆栽植物及园艺•住院期间无HEPA过滤空气•糖尿病•铁过剩•创伤、烧伤•肾功能损伤•代谢性酸中毒•既往有呼吸系统疾病•中性粒细胞减少•癌症进展•GVHD•化疗•激素•T细胞抑制剂•Toll样受体多态性•C型凝集素受体多态性•甘露糖结合凝集素多态性•血纤维蛋白溶酶原多态性•其他多态性？中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素（CAESAR研究，2015）TumourBiol.2015;36(2):757-767;•CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁性别粒缺程度既往IFI史基础疾病化疗阶段留置静脉导管白蛋白真菌预防治疗由于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。对于血液病患者IFD“高危因素”的认识：如何应用？临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念备受关注Riskstratificationisarecommendedstartingpointformanagingpatientswithfeverandneutropenia.危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点BrJHaematol.2000;110(2):273-284AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30PLoSOne.2013;8(9):e75531ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932014Blood文章：针对急性白血病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念Blood.2014;124(26):3858-3869Blood杂志“HowITreat”系列（2014年12月）；巴西里约热内卢联邦大学医院NucciM教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科EliasAnaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：•急性白血病患者发生IFD新的危险分层；•关于预防、诊断、治疗的动态策略；•强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预；急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态白血病相关达CR可能性低•AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月•ALL：细胞遗传突变谱差；WBC≥30000/μL；免疫分型基线中性粒细胞减少：ANC500/μL，≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏白血病状态：难治/复发第一次诱导巩固治疗相关糖皮质激素：强的松1mg/kg/d或等效剂量，≥3周高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积宿主相关年龄：65岁（AML）或35岁（ALL）；唐氏综合症免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学器官功能障碍高共病得分和高e-TRM风险慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染一般状态差ECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病±气道曲霉菌定植房间无HEPA过滤房屋装修房间无预防性用水e-TRM：早期治疗相关的死亡风险急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态严重且持续的中性粒细胞减少（ANC100/μL，10天）预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少•AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞5%，诱导期结束未达CR•ALL：4周未达CR，MRD持续存在白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数300/μL器官功能障碍口腔粘膜炎：严重，≥3级，≥7天，特别是累计下消化道病原真菌暴露一些同预处理时期的情况念珠菌多部位定植中心静脉置管提纲怎么分层？22000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层高危中性粒细胞0.1*109/L，持续3周；或0.5*109/L，持续5周非血缘、或不相合BMTGVHD激素1mg/kg伴中性粒细胞1×109/L，持续1周激素2mg/kg，持续2周大剂量阿糖胞苷化疗氟达拉滨？高度中危真菌定植大于一处，同时粒缺0.1-0.5x109/L，持续3-5周AML全身放疗家族异基因供者BMT低度中危粒缺0.1-0.5x109/L，持续3周抗生素+淋巴细胞减少0.5x109/L老年中央静脉插管低危自体外周血造血干细胞移植儿童ALL淋巴瘤粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。BrJHaematol.2000;110(2):273-2842012年，另一个免疫抑制患者发生IFI的危险分层AnnNYAcadSci.2012;1272:23-302013年，首次探索血液病患者IMD风险预测模型PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531•意大利单中心研究，分为两个阶段：回顾性分析(2005-2008)前瞻性验证(2009-2012)•840名恶性血液病患者、1709次住院；•收集17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素的数据；•通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分•855名恶性血液病患者、1746次住院；第一步：入选的17个指标及定义第二步：单因素分析—IMD危险因素（11个）第三步：多因素分析—IMD危险因素（4个）第四步：加权风险评分1.年龄40岁2.高危职业反复暴露于真菌孢子的职业√3.吸烟烟草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高剂量激素治疗住院前30天内0.5mg/kg/日7.基础疾病AML、MDS或AA√8.疾病状态基础疾病未部分或完全缓解√√39.高风险化疗住院因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗√10.粒缺持续住院前或化疗后中性粒细胞500/μL，10天√√411.淋巴细胞减少或功能受损CD4+计数50/μL，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗√√212.移植后严重急性GVHD√13.入院时严重慢性GVHD14.住院时严重口腔粘膜炎WHO标准3或4级√15.巨细胞病毒感染16.病房无HEPA过滤√17.入住近期装修病房通过多元回归分析，得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531以6为评分切点可有效区分IMD低风险(1%)和高风险(5%)患者PLoSOne2013Sep26;8(9):e755310.9%10.6%0%2%4%6%8%10%12%评分6评分6IMD发生率（%）P0.001加权风险评分的理想切点2009-2012年入院后90天内IMD发生率2014年，血液患者IFD危险分层受到权威推荐2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南11.InternMedJ.2014;44(12b):1283-1297;2.InternMedJ2008;38:468–476;3.CritRevMicrobiol2012;38:203–216;4.Blood.2014;124(26):3858-3869−2014指南在2008年版本基础上更新2，新版中增加了“IFD危险分层”章节；−以严格的评估标准对全球抗真菌治疗指南的质量和方法学进行比较，澳大利亚/新西兰指南名列前茅3，因此新版中增加“危险分层”相关内容有重要的指导作用；2014Blood杂志HowITreat系列：急性白血病患者如何治疗IFD4−专门针对急性白血病患者提出新的危险分层；血液病患者IFD的危险分层PfizerConfidential│192014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南危险分层疾病示例高危(IFD风险10%)•中性粒细胞0.1*109/L，持续3周；或0.5*109/L，持续5周•非血缘、不相合或脐带血HSCT•GVHD•激素1mg/kg伴中性粒细胞1×109/L，持续1周•激素2mg/kg，持续2周•大剂量阿糖胞苷化疗•在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨•在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗•ALL•AML•诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS•严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade3或4•慢性广泛型GVHD•Allo-HSCT(预期粒缺14天)中危(IFD风险～10%)•中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3-5周•中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3周，伴淋巴细胞减少(0.5*109/L)•某些自体造血干细胞移植•Allo-HSCT(预期粒缺14天)•接受强化/药物剂量提升治疗的淋巴瘤患者低危(IFD风险~2%)•自体外周血造血干细胞移植•淋巴瘤•淋巴瘤标准化疗•慢性髓性白血病(CML)•其他骨髓增殖性肿瘤(MPN)InternMedJ.2014;44(12b):1283-12972014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南InternMedJ.2014;44(12b):1283-1297儿童血液病患者IFD的危险分层危险分层高危(IFD风险≥10%)•ALL•复发/难治性急性白血病•AlloHSCT•急性Grade1-4GVHD或慢性广泛型GVHD•严重AA低危(IFD风险≤5%)•ALL•非霍奇金淋巴瘤•AutoHSCT散发•儿童实体肿瘤•脑部肿瘤