仿制药一致性评价

....可编辑仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。生物等效性（bioequivalency,BE）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分....可编辑析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。第二阶段：药学研究（CMC）◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究（限BCSⅠ和BCSⅢ类）◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告。第四阶段：项目申报....可编辑◆交接资料与客户◆客户递交资料到省局◆省局初审◆省局研究现场核查及生产现场检查◆抽取三批样品◆一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验◆省局对临床试验数据进行核查◆样品复核检验◆资料汇总到一致性评价办公室◆获得一致性评价通过仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图....可编辑常见问题解答1.问：化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗？答：国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求，但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究，主要目的是预BE能够规避正式BE试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助。2.问：预试验是否可以不过伦理直接做？答：这个不仅不符合法规的要求，而且不符合伦理的要求，不可以。3.问：预BE试验一般都是多少例合适？答：根据药物在人体内的变异性，预BE的受试者例数一般为6~12例，变异性越小，例数越少。4.问：如果预试验的结果初步判断等效，是否可以纳入正式试验中？答：不可以，首先在BE研究的指导原则中，明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中，而且从统计假设上讲，预试验和正式试验是不同的统计假设。5.问：预BE的试验结果要体现在总结报告中吗？答：要体现，如果进行了预BE试验，在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果，比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等，在最终的总结报告中预试验要有体现。6.问：BE试验的受试者是否必须有男女两种性别？答：按照新的BE研究指导原则，除非仅用于单一性别的特殊药物，多数药物的BE研究要包含一般的人群范围，也就是必须包含男性和女性。7.问：针对老年用药，指导原则要求尽可能纳入老年受试者，有没有例数的要求？答：按照新的BE研究指导原则，主要针对老年患者使用的药物，在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者，但是没有具体例数的硬性要求，所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者，具体纳入的情况根据实际情况决定。8.问：BE试验的样本量的估算如何进行？答：BE试验的样本量主要受两个因素影响，其1是药物API的个体内的变异性，其2是试验制剂与参比制剂的差别，所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算。9.问：BE试验的样本量不足是否可以增加？答：BE试验的样本量是可以增加的，但是必须在方案确定的时候就确定好，而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加，如果试验方案没有约定可以增加，试验结束后发现样本量不足，这种情况下是不能够再增加的。....可编辑10.问：目前BE研究的费用大约是多少？答：一般的品种大约在250万~350万，主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定，如果是高变异性药物，如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目，费用会大幅度提高，需要根据具体的项目而定。11.问：多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以？答：一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究，其它规格的都可以豁免，但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的。12.问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种？答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究，是针对一致性评价颁布的，是否适用于化药4类，CDE没有参与指导原则的起草，目前并不确定，但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE。13.问：在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者？答：法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者，但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况，为了试验操作的方便，都是一次招募到所有的受试者。14.问：长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计答：对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。15.问：什么是高变异性药物？为何这类药物的BE研究比较难？答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%，由于在BE试验中，个体间的差异对受试者例数影响比较小，而个体内的差异对受试者的例数影响大，变异性超过30%，将大大影响受试者的例数，可通过统计学的计算，如果双交叉的例数增加的不是特别多，建议采用双交叉的试验设计，如果增加的例数特别多，可以考虑采用重复试验设计的方法，不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高。16.问：如何知道一个药物是否是高变异性药物？答：主要根据文献的报道，许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性，如果不能够获得其变异性，可以通过预BE试验来获得。....可编辑17.问：BE项目过伦理医药都需要哪些资料？答：不同的医院要求不完成一致，但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等。18.问：外用药需要做BE吗？答：一般而言外用药不用做BE，但是如果是通过透皮吸收，吸收到体内再发挥药效，并能够测定血药浓度的，可以进行BE研究，需要具体项目具体分析。19.问：进行BE备案时，稳定性需要研究多少时间？答：按照目前备案表的要求，化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据；一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据。20.问：如果标准品目前国内没有卖的，是必须购买国外的还是自己标定的也可以？答：可以自己标定，但是比较麻烦，由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦，直接买到就可以用，如果国内买不到，建议购买国外的，而且有对应的标准，如：EP、USP等。21.问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限，可以在国外做吗？比如印度等国家？答：不可以。22.问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂，是否可以豁免BE？答：肠溶制剂属于调释制剂，BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE，肠溶制剂不属于口服常释制剂，不存在豁免BE的可能。23.问：目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张，会不会放开？答：按照目前的政策，BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行，看目前的形势，很快会放开。24.问：溶出曲线与生物等效性的关系？答：目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性，但是溶出曲线对得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段，所以必须进行溶出曲线的研究。25.问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办？答：由于化药6类已经是申报生产的品种，已经进行过工艺的核查了，如果工艺变化比较大的话，原先的批件都相当于作废了，只能按照新的备案制重新进行申报了。26.问：地产化的产品是否可以作为参比制剂？....可编辑答：原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致，是可以作为参比制剂，但是需要原研厂家证明其一致。27.问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗？答：可以是不同批号的产品，但是在BE研究期间是不允许更换批次的。28.问：如果参比制剂只有500mg，而试验制剂是250mg，是否可以口服两片试验制剂？答：这个要看药物的药代动力学参数，看它是不是线性的，结合具体情况具体分析，目前多数专家认为可以。29.在美国橙皮书中，参比制剂有相应的规格，如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致，是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂？答：目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂，建议选择相同规格的制剂作为参比制剂。30.问：原研厂家最早开发剂型是片剂，后来又开发了胶囊，选择哪个作为参比制剂？答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究，可以作为参比制剂，如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的，胶囊一般不可以作为参比制剂。31.问：BCS（生物药剂学）的分类是怎么回事？答：BCS（生物药剂学）是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架，按照溶解度和肠道的膜通透性的不同，可以把药物分为四类；32.问：如何查询药物的BCS分类？答：一般常用的药物能够通过查阅文献获得，只有少数药物查不到，如果在各种文献查不到，那就需要自己做研究。33.问：生物等效豁免？答：根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性（HighSolubility-HighPermeability）第二类：低溶解性、高渗透性（LowSolubility-HighPermeability）....可编辑第三类：高溶解性、低渗透性（HighSolubility-LowPermeability）第四类：低溶解性、低渗透性（LowSolubility-LowPermeability）BCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免（一）对于BCS1类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．药物具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。（二）对于BCS3类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高