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胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS糖尿病由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合并症，影响病人生活质量。临床特征糖耐量降低，血糖过高，糖尿等胰岛素口服降血糖药第一节胰岛素胰岛素insulin胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团，占胰腺总体积的1%~2%。胰岛素由胰岛细胞分泌的一种蛋白激素，51个氨基酸组成。A链21个，B链30个，由二硫键相连。为酸性蛋白质。人胰岛素的分子量为5808Da.有A、B链由二硫键以共价键相连FrederickBanting(1891-1941)加拿大科学家---胰岛素之父１８９１年１１月１４日生1921年与Best首次分离出胰岛素；1923年与麦克劳德合作获Nobel医学奖.1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素。药用胰岛素多由猪、牛胰岛提取。也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得。（一）注射用胰岛素一、体内过程1、吸收po无效，需注射给药，皮下注射吸收快速效制剂可静滴给药2、分布广，血浆蛋白结合率低3、代谢快，t1/210min，但作用可维持数小时。主要经肝肾灭活，肝：谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶。肾：肾胰岛素酶延长时间：中效长效制剂酸性+精pr/珠pr→PI↑到7.3，Zn稳定（以碱性蛋白质与之结合,使等电点接近体液,再加入微量锌,使之稳定。这样在注射部位形成沉淀,缓慢释放,吸收,作用时间延长。）胰岛素制剂的分类根据起效快慢、活性达峰时间、作用持续长短将目前应用的胰岛素制剂分为四种：中效胰岛素长效胰岛素速效胰岛素.单组分胰岛素1.速效胰岛素包括：正规胰岛素（regularinsulin,RI）赖脯胰岛素（lispro,IL）特点：①溶解度高；②皮注射起效迅速，作用时间短(维持6~8小时)；③可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者。2.中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素(neutralprotamineHagedron,NPH)珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin,GZI)3.长效胰岛素精蛋白锌胰岛素(protaminezincinsulin,PZI)glargine胰岛素4.单组分胰岛素（monocomponentinsulin,McI）高纯度胰岛素（纯度﹥99%）单组分胰岛素二、药理作用1、糖代谢促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖异生，使血糖降低葡萄糖转运↑葡萄糖氧化、酵解↑糖原合成、贮存↑糖转变为脂肪↑糖原分解和异生↓血糖来源↓,去路↑血糖↓食物→→氧化分解肝糖原→→糖原合成糖异生→→转变成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%消除2、脂肪代谢促进脂肪酸的转运，促进脂肪合成；抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。脂肪脂肪酶脂肪酸↑↓肝中参与氧化酮体↑↓(乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮)（糖尿病人因Ins缺乏）酮症酸中毒（酮血酮尿症）药用胰岛素（—）3、蛋白质代谢促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。4、促进生长，加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流---在伴发相应疾病时应注意5、对K+的影响促进K+进入细胞内,故有降血K+作用。三、作用机制机制：①Ins与亚单位结合，启动磷酸化去磷酸化的连锁反应③可使葡萄糖载体蛋白质重新分布到胞膜，加速葡萄糖的转运通过与靶细胞膜上的胰岛素受体结合发挥作用。胰岛素受体（InsR）：由2个α-亚单位及2个β-亚单位组成。α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（TPK）胰岛素+InsR的α亚基β亚基自身磷酸化激活β亚基的TPK胞内活性蛋白磷酸化反应降血糖等生物效应②Ins诱导第二信使的形成细胞外细胞内IRS-1IRS-1酪氨酸激酶活性域(内含酪氨酸蛋白激酶tyrosineproteinkinase,TPK)ATPTyrTyrP生物效应ADPP胰岛素结合位点胰岛素βααβ胰岛素受体结构及信号转导示意图PPP四、临床应用1、糖尿病治疗胰岛素缺乏的各型糖尿病①重症糖尿病（胰岛素依赖性IDDM,Ⅰ型）②非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,Ⅱ型）经饮食控制或口服降血糖药未能控制者③发生各种急性或严重并发症的糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。糖尿病类型Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)：自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。须用胰岛素治疗，口服降糖药无效；Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)：β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)。大多可用饮食控制和口服降糖药，若效果不好需用胰岛素治疗③精神病大剂量极化液：10%GS500ml+8uIns+1.5gkcl2、其他①高钾血症由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症②纠正细胞内缺钾极化液（葡萄糖、胰岛素、氯化钾）促进K+进入细胞，用于心梗早期，防治心律失常，减少死亡率。五、不良反应1、低血糖症最严重，最常见胰岛素过量所致，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等，严重者昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。预防：教会病人熟知反应，以便及早发现；轻者摄食或饮用糖水，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。2、过敏反应牛胰岛素发生率较高原因：异体蛋白进入人体所致①来自动物与人的胰岛素结构差异②制剂纯度低，杂质所致处理：换用其他来源的胰岛素，尤其是人胰岛素或高纯度胰岛素。3、胰岛素抵抗（1）急性抵抗原因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态，血中抗胰岛素物质增多或酮症酸中毒时葡萄糖吸收和利用障碍，使机体暂时对胰岛素的需要量增加所致。治疗:消除诱因并在短时间内加大增加胰岛素用量（2）慢性抵抗指每日需用200U以上胰岛素并且无并发症者。原因：a.体内产生了抗胰岛素受体的抗体b.胰岛素受体的数目减少c.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常治疗：对于a可采用免疫抑制剂；对于b和c可换用其他物种胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。4、局部反应皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等应有计划地更换注射部位。5、其他①体重增加注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多见，为高胰岛素血症的表现，可换用高纯度的胰岛素或加用口服降糖药，以减少胰岛素用量。②屈光不正用药后血糖迅速下降，渗透压改变，晶状体内水分外溢而出现屈光度下降，视物模糊。③胰岛素水肿用药后部分患者出现颜面及四肢水肿，是由于用胰岛素控制血糖后，体内发生水钠潴留。（二）基因重组人胰岛素通过生物工程，在基因重组的生物体内合成的；作用机制、应用等于注射用胰岛素相同；没用异体抗原性，使用更加安全；口服胰岛素（己基胰岛素单一聚合物）胰岛素吸入剂：Exubera第二节口服降糖药磺酰脲类双胍类胰岛素增敏药其他类一、磺酰脲类甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860，甲糖宁)、氯磺丙脲（chlorpropamide)格列本脲（glibenclamide，优降糖)、格列吡嗪（glipizide）、格列美脲（glimepiride）格列齐特（gliclazipe，达美康）共同的结构：苯磺酰脲一代二代三代1、药理作用及机制⑴降血糖：正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人有效机制：①作用于胰岛细胞膜磺酰脲受体，刺激胰岛细胞释放胰岛素（+）R—IK(ATP)—电压依赖性Ca2+→Ca2+进入细胞内→触发Ins释放（—）R—IK(ATP)—电压依赖性Ca2+→Ca2+进入细胞内→触发Ins释放磺酰脲类作用机制SU+SU-R→阻滞ATP敏感的钾通道→钾离子外流减少→细胞膜去极化→电压依赖性钙通道开放→钙离子内流→触发胞吐作用与Ins释放②降低血清糖原水平；抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素;③作用于靶器官，提高靶细胞对胰岛素的敏感性;④增加靶细胞膜上胰岛素受体数目与亲和力磺酰脲类降糖机制：⑵对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用这是促进ADH分泌和增强其作用的结果⑶对凝血功能的影响第三代磺酰脲类具有使血小板黏附力减弱，纤溶酶原合成增加2、临床应用①糖尿病用于胰岛功能尚存的NIDDM且单用饮食控制无效者②尿崩症仅氯磺丙脲3、不良反应①皮肤过敏，胃肠道反应（常见）肝损害（氯磺丙脲多见）②造血系统损害：粒C减少③大剂量氯磺丙脲→CNS症状④持久性的低血糖症：较严重氯磺丙脲较易引起不良反应；尤老人及肝、肾功能不良者易发生。二、双胍类甲福明（metformin,二甲双胍，降糖片）苯乙福明（phenformine,苯乙双胍，降糖灵）基本结构：双胍1、药理作用及机制对正常人几乎无降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖可能机制：①促进脂肪组织对G的摄取和利用；②增加组织中G的无氧酵解③妨碍G在肠道吸收及糖原异生④抑制胰高血糖素的释放3、不良反应发生率高、少用①消化道症状②低血糖反应③酮尿或乳酸血症（可危及生命）由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。2、应用轻症，尤用于肥胖者，单用饮食控制无效者三、胰岛素增敏剂胰岛素抵抗及胰岛细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题。胰岛素抵抗有获得性和遗传性两种。1型糖尿病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；2型糖尿病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。胰岛素增敏剂包括：噻唑烷二酮类、3肾上腺素受体激动剂、脂肪酸代谢干扰剂等。（一）噻唑烷二酮类化合物(thiazolidinediones，TZD)（也称格列酮类化合物）罗格列酮（rosiglitazone)、环格列酮（ciglitazone)、吡格列酮（pioglitazone)、恩格列酮（englitazone)为含有2，4-二酮噻唑烷结构的化合物曲格列酮（troglitazone）新型治疗糖尿病药物，目前为研究热点。显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病及其心血管并发症效果好。包括：增加肌肉和脂肪组织对Ins的敏感性而发挥降血糖功能[药理作用及机制]1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱3、改善高血压4、对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治①抗动脉粥样硬化②明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生5、改善胰岛ß细胞功能[临床应用]主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和Ⅱ型糖尿病[不良反应]较安全，低血糖发生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮有肝毒性（二）其他胰岛素增敏剂1、脂肪酸代谢干扰剂抑制脂肪酸氧化代谢的药物游离脂肪酸：可造成葡萄糖氧化减弱、糖原异生增加；可通过葡萄糖-脂肪酸循环而抑制外周组织对葡萄糖的利用→促使糖尿病患者血糖升高，加剧胰岛素抵抗。代表药：依托莫司（etomoxir)通过抑制肉碱脂酰转移酶1而明显减少2型糖尿病患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。对1、2型糖尿病均有效。2、3肾上腺素受体激动剂3–R主要存在于脂肪细胞上，激动后可刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加机体对胰岛素的敏感性，调节葡萄糖分解和代谢。激动剂分为苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺主要化合物有：BTA-243,trecadrine,BRL26830A,SR586511A,Ro40-2418等。BTA-243是目前选择性最强的3–R激动剂；①明显减少体内白色脂肪组织，显著降低肥胖动物的体重和脂肪含量；②提高机体葡萄糖耐受量；③降低血清胰岛素水平；④增加脂肪组织的胰岛素受体数量；⑤改善高血糖及高胰岛素血症。临床用于治疗2型糖尿