钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病新药的研发概况-王玉丽

现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•138•钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病新药的研发概况王玉丽1，王小彦1,2，赵桂龙1，邵华1，徐为人1,2*，汤立达11.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津3001932.天津中医药大学研究生院，天津300193摘要：目前，钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，从而成为治疗糖尿病的新途径。按其结构，SGLT2抑制剂主要分为C-芳基抑制剂、O-芳基抑制剂、S-糖苷抑制剂和N-糖苷抑制剂，而C-芳基抑制剂和O-芳基抑制剂处于研究热点，其中几个新药（dapagliflozin、canagliflozin、ASP1941、BI10773和LX4211）显示出良好的控制血糖水平和减轻体质量的效果，且不良反应较小。综述两类结构中的主要药物研究概况，并分析其研发前景。关键词：SGLT2抑制剂；糖尿病；dapagliflozin；canagliflozin；C-芳基抑制剂中图分类号：R977文献标志码：A文章编号：1674-5515(2012)02-0138-05Surveyonnewdrugsofsodium-glucoseco-transporter2inhibitorsfortreatmentofdiabetesWANGYu-li1,WANGXiao-yan1,2,ZHAOGui-long1,SHAOHua1,XUWei-ren1,2,TANGLi-da11.TianjinKeyLaboratoryofDrugDesignandDiscovery,TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193,China2.TheGraduateSchool,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,ChinaAbstract:Forthepresent,sodium-glucoseco-transporter2(SGLT2)inhibitorshavebecomeapotentiallynewtherapeuticapproachforthetreatmentoftype2diabetes,andtheycouldlowerthebloodglucoselevelsbyinhibitingglucosereabsorptionintherenalproximaltubules.TheyconcludeC-arylinhibitor,O-arylinhibitor,S-arylinhibitor,andN-arylinhibitor,butC-arylinhibitorandO-arylinhibitorareinthehotresearch.SeveralSGLT2inhibitorsindevelopment(dapagliflozin,canagliflozin,ASP1941,BI10773,andLX4211)havedemonstratedtheimprovementinglycemiccontrolandweightloss,alongwithslightadverseeffects.Inthispaper,theprogressinstudyondrugs,fromthetwosortsofstructure,isreviewed,andthedevelopmentprospectsoftheSGLT2isalsoanalyzed.Keywords:SGLT2inhibitor;diabetesmellitus;dapagliflozin;canagliflozin;C-arylinhibitor葡萄糖在肾脏细胞的摄取和转运主要由两类受体参与，其一为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLTs）或称SLC5家族，另一类为易化扩散的葡萄糖转运家族（GLUTs）或SLC2基因家族[1]。血糖主要是通过钠–葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）和钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）重吸收，然后由SGLTs受体转运进入血液。SGLT1和SGLT2分别由664和672个氨基酸组成，同源性59%，其多肽链骨架跨膜14次，形成14个α-螺旋即跨膜区。SGLT2主要分布在近曲小管的S1段，负责完成约90%的葡萄糖重吸收，SGLT1主要分布在近曲小管的S3段，重吸收约10%的葡萄糖，SGLT1还分布在小肠、心脏和其他组织，当其产生基因变异时，如葡萄糖–半乳糖重吸收障碍的病人会产生严重的、甚至致命的腹泻[2]。而SGLT2是一个新型的糖尿病治疗靶点[3-4]，与传统糖尿病治疗药物的补充和诱导胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、促进葡萄糖利用等机制不同，SGLT2抑制剂可以从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而能够减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。SGLT2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，主要具有以下优势[5-6]：（1）使用范围较广，尤其适用收稿日期：2011-11-16基金项目：国家重大新药创制专项（2011ZX09401-009），天津市科技支撑计划重点项目（10ZCKFSH01300）作者简介：王玉丽，助理研究员。Tel:[phone]E-mail:[e-mail]*通讯作者徐为人，研究员。Tel:[phone]E-mail:[e-mail]现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•139•于肾性糖尿病患者的血糖改善；（2）不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；（3）减少了水钠潴留的可能性，并且降低了引起心血管类疾病的风险[7]；（4）副作用较少，尤其达到能量平衡，从而较少降低患者的体质量。综合以上优点，SGLT2成为目前热门研究的降血糖靶点。按其结构主要分为C-芳基抑制剂、O-芳基抑制剂、S-糖苷抑制剂和N-糖苷抑制剂，目前研究较多的为C-芳基抑制剂和O-芳基抑制剂，其他2类研究得较少。本文主要对C-芳基和O-芳基结构的SGLT2抑制剂类新药的研究概况进行综述，并分析其发展趋势。1O-芳基抑制剂1853年，研究者首次从苹果树的根皮中提取了根皮苷（phlorizin）[8-10]，在动物实验中表现出降低空腹血糖、提高胰岛素敏感性的作用，且造成低血糖的不良反应较少，后经证明为一种SGLT竞争性抑制剂；但由于易被人乳糖根皮苷水解酶水解，难以吸收，生物利用度低，以及对SGLT2的选择性差等原因，使其没有被进一步开发为抗糖尿病药物，但其构效关系已经成为后续研究SGLT2抑制剂的基础[11]。T-1095是由田边制药株式会社和强生公司开发的，通过在远端环上增加亲脂性基团而提高SGLT2的选择性（是SGLT1的4倍），进一步形成了甲基碳酸酯前药T1095A，稳定性和选择性都有增加[12-13]。仍然由于对SGLT1存在抑制而引起的不良反应较大，已经在2003年被停止研究[14]。通过4-苄基吡唑啉酮的糖基化结构改造发现了remogliflozin，而通过改变根皮苷衍生物分子中连接两个芳环的碳链长短，增加了远端环上的亲脂基团，发现了sergliflozin，分别由Kissei制药公司和葛兰素史克公司开发，已经进行Ⅱ期临床研究，而sergliflozin和remogliflozin抑制SGLT2的IC50分别为9、14nmol/L，且前者还被葛兰素史克公司作为潜在的治疗肥胖药处于Ⅱ期临床研究[13]。目前这类结构中赛诺菲公司开发的SAR7226处于临床前研究，其为SGLT1/SGLT2双重抑制剂，Kissei-DainipponSumitomo-GSK公司开发的1614235处于I期临床。总体来说，目前针对SGLT1受体的此类结构研究还比较少。2C-芳基抑制剂在O-芳基抑制剂的基础上，为了克服被体内根皮苷酶的水解作用，发现了C-芳基抑制剂[14-18]。这类结构的抑制剂目前很受关注，是研究的热点，如百时美施贵宝和阿斯利康公司开发的dapagliflozin，强生公司开发的canagliflozin，安斯泰来和Kotobuki公司开发的ASP-1941等。目前处于研究中的C-芳基类SGLT2抑制剂的化学结构见图1，研究现状见表1。图1目前处于研究中的C-芳基类SGLT2抑制剂结构Fig.1StrcutureofC-arylSGLT2inhibitorbeingstudiedatpresent现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月•140•表1C-芳基类SGLT2抑制剂的研究现状Table1TheprogressofC-arylSGLT2inhibitors药物研发公司研究状态Dapagliflozin(BMS-512148)百时美施贵宝/阿斯利康PhaseⅢCanagliflozin(TA-7284)强生/三菱田边PhaseⅢASP1941安斯泰来/KotobukiPhaseⅢBI10773勃林格殷格翰PhaseⅢTS071大正PhaseⅡCSG452(R-7201)罗氏/ChugaiPhaseⅡLX4211LexiconPhaseⅡISIS-SGLT2Rx(ISIS-388626)IsisPhaseIUnknownSironaBiochem(underlicensefrom)DiscoveryBI44847勃林格殷格翰(underlicensefrom)停止(PhaseⅡ)YM543安斯泰来/Kotobuki停止(PhaseⅡ)TS033SGL0010停止(PhaseⅡ)2.1dapagliflozin目前研究昀快的SGLT2抑制剂为C-芳基抑制剂的dapagliflozin，由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司合作开展Ⅲ期研究[19-20]。在一项为期2年的国际性临床实验中[21]，口服剂量分别为2.5、5、10mg，1次/d，以安慰剂作为对照，结果显示其糖化血红蛋白值（HbA1C）分别降低0.58%、0.63%、0.82%、0.13%，而体质量指标分别减少了1.18、1.56、2.26、0.72kg（对照组），效果显著。然而，在5478例患者中有9例发生膀胱癌（0.16%），而安慰剂组3156例中只出现了1例（0.03%）；在2223例患者中出现了9例乳腺癌（0.4%），而安慰剂组1053例女患者中只出现了1例（0.09%）。2011年9月，FDA以9/6的投票结果对其安全性提出质疑，研究中表现出来的致癌风险，特别是膀胱癌和乳腺癌风险已经阻碍了研发进展，但是对dapagliflozin的研究仍在进行。对dapagliflozin致癌性结论是否可靠还有不同的争论，主要有以下两个原因：其一，糖尿病本身具有许多并发症，而SGLT2本身为从尿中排出葡萄糖，增加了尿路感染的几率，这也从心理上给用药组患者增加了去看泌尿科医生的机会；而在临床研究中，9例中的6例膀胱癌病人均在实验前已经出现了血尿，即出现病理性迹象。另外，此药能够明显减轻体质量，当体质量减少时肿块就会更容易被发现，此类问题在减肥药中也常常出现。其二，dapagliflozin在以往的动物实验中，在高于临床剂量很多倍的情况下，也未有引起癌症的相关报道，且其他SGLT2抑制剂目前也没有引起癌症的相关报道。dapagliflozin能否通过审核还要通过更多实验进行验证。2.2canagliflozincanagliflozin[22]在几个Ⅱ期临床研究中与对照组和其他抗糖尿病药物相比，均表现出良好的疗效和耐受性，如在一个剂量–放大研究中，canagliflozin以30、100、200、400mg，1次/d，以及300mg、2次/d，与对照组相比，明显降低了葡萄糖排泄的肾阈，且葡萄糖的排泄量（尿糖69～113g/d）伴随着增加。而在一个12周的Ⅱ