第八章糖代谢与糖尿病

第二章糖代谢与糖尿病第一节糖的消化吸收第二节糖的代谢第三节胚胎发育与生物进化糖是一类化学本质为多羟醛或多羟酮及其衍生物的有机化合物。在人体内糖的主要形式是葡萄糖及糖原。葡萄糖是糖在血液中的运输形式,在机体糖代谢中占据主要地位；糖原是葡萄糖的多聚体,包括肝糖原、肌糖原和肾糖原等，是糖在体内的储存形式。葡萄糖与糖原都能在体内氧化提供能量。食物中的糖是机体中糖的主要来源，被人体摄入经消化成单糖吸收后，经血液运输到各组织细胞进行合成代谢和分解代谢。第一节糖的消化吸收1.糖的消化2.糖的吸收3.糖的运输一、糖的消化淀粉经唾液中的淀粉酶作用，形成葡萄糖、麦芽糖、麦芽寡糖及糊精。胰腺分泌的淀粉酶，催化淀粉水解成麦芽糖、麦芽三糖、糊精和少量葡萄糖。小肠黏膜含有糊精酶，使糊精水解成葡萄糖；麦芽糖酶将麦芽三糖及麦芽糖水解为葡萄糖。小肠黏膜的蔗糖酶和乳糖酶，将蔗糖分解成葡萄糖和果糖，将乳糖分解成葡萄糖和半乳糖。糖被消化成单糖后的主要吸收部位是小肠上段。糖的消化淀粉麦芽糖+麦芽三糖糊精+异麦芽糖~40%~25%~30%~5%葡萄糖苷酶糊精酶（包括麦芽糖酶）（包括异麦芽酶）葡萄糖葡萄糖二、葡萄糖在肠粘膜的吸收Na+Na+Na+Na+Na+GGGGNa+泵三、糖的运输运输形式：血糖空腹时：4.5~5.5mmol/L进食后：0.5~1hr,有一高峰2hr后恢复糖尿病指标：糖代谢不正常的后果组织细胞有葡萄糖转运体(GLUT)，可将葡萄糖转运至细胞。第二节糖的代谢一、糖的无氧酵解当机体处于相对缺氧情况(如剧烈运动)时，葡萄糖或糖原分解生成乳酸，并产生能量的过程称之为糖的无氧酵解。这个代谢过程常见于运动时的骨骼肌，因与酵母的生醇发酵非常相似，故又称为糖酵解。1分子葡萄糖在缺氧的条件下转变为2分子乳酸，同时伴随着能量的产生，净产生2分子ATP。二、有氧氧化是指葡萄糖在有氧条件下，进一步氧化生成乙酰辅酶A，经三羧酸循环彻底氧化成水、二氧化碳及能量的过程。这是糖氧化的主要方式，是机体获得能量的主要途径。体内l分子葡萄糖彻底有氧氧化生成38(或36)分子ATP。产生能量的有效率为40%左右。三、磷酸戊糖途径是葡萄糖氧化分解的另一条重要途径，它的功能不是产生ATP，而是产生细胞所需的具有重要生理作用的特殊物质，如NADPH和5-磷酸核糖。这条途径存在于肝脏、脂肪组织、甲状腺、肾上腺皮质、性腺、红细胞等组织中。代谢相关的酶存在于细胞质中。参与生物合成反应。如脂肪酸、类固醇激素等、维护红细胞的完整性、为核苷酸、核酸的合成提供原料。四、糖原合成与分解糖原合成是由葡萄糖合成糖原的过程。反之，糖原分解则是指糖原分解为葡萄糖的过程。肝糖原：肝重的10%肌糖原：肌重的1%五、糖异生作用是指非糖物质如生糖氨基酸、乳酸、丙酮酸及甘油等转变为葡萄糖或糖原的过程。糖异生的最主要器官是肝脏。意义是在空腹或饥饿情况下维持血糖浓度的相对恒定、促进肾脏排H+、缓解酸中毒和乳酸再利用（乳酸由肌肉和红细胞中糖酵解生成，经血液运输到肝脏或肾脏，经糖异生再形成葡萄糖）。第三节血糖血液中的葡萄糖，称为血糖(bloodsugar)。体内血糖浓度是反映机体内糖代谢状况的一项重要指标。正常人空腹血浆葡萄糖糖浓度为3.9～6.1mmol／L(葡萄糖氧化酶法)。空腹血浆葡萄糖浓度高于7.0mmol／L称为高血糖，低于3.9mmol／L称为低血糖。要维持血糖浓度的相对恒定，必须保持血糖的来源和去路的动态平衡。一、血糖的主要来源①食物中的糖是血糖的主要来源；②肝糖原分解是空腹时血糖的直接来源；③非糖物质如甘油、乳酸及生糖氨基酸通过糖异生作用生成葡萄糖，在长期饥饿时作为血糖的来源。二、血糖的去路①在各组织中氧化分解提供能量——主要去路；②在肝脏、肌肉等组织进行糖原合成；③转变为其他糖及其衍生物，如核糖、氨基糖和糖醛酸等；④转变为非糖物质，如脂肪、非必需氨基酸等；⑤血糖浓度过高时，由尿液排出。血糖浓度大于8．88～9.99mmol／L，超过肾小管重吸收能力，出现糖尿。出现糖尿时的血糖浓度称为肾糖阈。糖尿在病理情况下出现，常见于糖尿病患者。血糖的来源与去路氧化分解食物戊糖，糖醛酸肝糖原糖原合成糖异生转化（AA，FA）协调的结果：血糖=4.5~5.5mmol/L血糖三、血糖浓度的调节正常人体血糖浓度维持在一个相对恒定的水平，这对保证人体各组织器官的利用非常重要，特别是脑组织,几乎完全依靠葡萄糖供能进行神经活动，血糖供应不足会使神经功能受损，因此血糖浓度维持在相对稳定的正常水平是极为重要的。正常人体内存在着精细的调节血糖来源和去路动态平衡的机制，保持血糖浓度的相对恒定是神经系统、激素及组织器官共同调节的结果。神经、激素调节神经系统对血糖浓度的调节主要通过下丘脑和自主神经系统调节相关激素的分泌。激素对血糖浓度的调节，主要是通过胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素及甲状腺激素之间相互协同、相互拮抗以维持血糖浓度的恒定。组织器官调节肝脏是调节血糖浓度的最主要器官。血糖浓度和各组织细胞膜上葡萄糖转运体是器官水平调节的两个主要影响因素。在正常血糖浓度情况下，各组织细胞通过细胞膜上GLUT1和GLUT3摄取葡萄糖作为能量来源；当血糖浓度过高时，肝细胞膜上的GLUT2摄取过多的葡萄糖进入肝细胞，通过肝糖原合成降低血糖浓度；血糖浓度过高会刺激胰岛素分泌，导致肌肉和脂肪组织细胞膜上GLUT4的量迅速增加，加快对血液中葡萄糖的吸收，合成肌糖原或转变成脂肪储存起来。当血糖浓度偏低时，肝脏通过糖原分解及糖异生升高血糖浓度。血糖及其调节1胰岛素Insulin2胰高血糖素glucagon3糖皮质激素4肾上腺素血糖及其调节1胰岛素(Ins)——降低血糖促进G肌肉,脂肪便于分解利用cAMP---脱磷酸化，糖原合成糖原分解糖异生有氧氧化诱导糖酵解的三个关键酶糖酵解阻遏糖异生的四个关键酶糖异生抑制脂肪动员,促进组织利用G促进aa进入肌细胞蛋白质合成血糖及其调节2胰高血糖素——血糖升高cAMP磷酸化糖原合成糖原分解糖异生诱导糖异生肝摄取AA糖异生加速脂肪动员，抑制组织利用G血糖及其调节3糖皮质激素——升高血糖糖原合成蛋白质分解糖异生抑制肝外组织利用G诱导GS及其磷酸酶，糖原合成（肝）诱导糖异生的四个关键酶，糖异生血糖及其调节4肾上腺素：应急情况下，作用与胰高血糖素相同第四节糖尿病糖尿病是一种与遗传相关的内分泌代谢疾病，也是常见的老年病，是由于人体中一种称为“胰岛素”的激素绝对缺乏或相对不足而引起的糖代谢紊乱所致的血糖升高，以及尿中有糖的病症。糖尿病是以持续高血糖为其基本特征的一种综合症。主要症状表现为“三多一少”，多尿、多饮、多食，体重减轻。一、糖尿病急性并发症1、低血糖指血糖浓度低于3.9(2.77)mmol/l，是糖尿病患者口服降糖药不当或用胰岛素治疗而出现的常见并发症。低血糖对人体是有害的，尤其是对老年病人，低血糖的危害更甚于高血糖。2、糖尿病酮症酸中毒是由于胰岛素严重不足而引起。病人血糖异常升高，脱水，迅速进入昏迷、休克、呼吸衰竭，死亡率为10%3、糖尿病高渗性昏迷高血糖导致排尿量增多，使体内失水多于失盐。水分得不到及时的补充，逐渐形成高血糖、高血钠、高血浆渗透压，引起血容量减少及细胞内水份严重丢失。4、糖尿病乳酸性酸中毒患者体内乳酸聚集而引起的一种糖尿病急性代谢性合并症，死亡率较高。5、感染糖尿病患者容易引起身体其他部位或脏器的感染，而感染又可加重糖尿病。其中以呼吸系统感染如肺炎、慢性支气管炎合并继发感染、肺结核、肺脓疡等患病率最高，其次为尿路感染。感染可使糖尿病症状明显，病情加重，使原有的糖尿病不易控制。二、糖尿病慢性并发症1、心血管病变：长期高血糖加速动脉粥硬化而引发心肌梗塞、高血压等。2、肾脏病变：长期高血糖可导致肾脏微血管病变、糖尿病肾病、尿毒症等，为1型糖尿病患者的首要死亡原因。3、脑血管病变：高血糖引起脑动脉硬化，导致脑出血或脑梗塞，成为2型糖尿病的主要死亡原因。4、神经病变：高血糖引起神经损伤导致多发性周围神经病变。5、眼部病变：随着病程的加长，大部分患者合并不同程度的视网膜病变，是目前导致失明的主要原因。6、糖尿病足部病变：糖尿病患者因末梢神经病变，引起足部疼痛、皮肤深溃疡、肢端坏疽等。三、糖尿病的临床类型1、I型糖尿病以往称为胰岛素依赖型糖尿病，约占糖尿病病人总数的10%。病因是由于胰岛B细胞受到细胞介导的自身免疫性破坏，自身不能合成和分泌胰岛素。2、II型糖尿病以往称为非胰岛素依赖型糖尿病，约占糖尿病病人总数的90%。起病缓慢、隐匿，部分病人是在健康检查或检查其他疾病时发现的。胰岛细胞分泌胰岛素或多，或少，或正常，而分泌高峰后移。胰岛素靶细胞上的胰岛素受体或受体后缺陷在发病中占重要地位。3、继发型糖尿病继发性糖尿病又可分为：①胰原性糖尿病②内分泌性糖尿病③药物或化学物质引起的糖尿病④血液真性红细胞增生性糖尿病。4、营养不良相关型糖尿病多发生于某些热带发展中国家，国内罕见。四、Ⅱ型糖尿病机理主要存在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。分三期：第一期，有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血浆葡萄糖得以维持正常；第二期，胰岛素抵抗加重，虽有高胰岛素血症，但胰岛素愈高，受体愈不敏感，形成餐后高血糖症；第三期，胰岛素抵抗仍存在，但胰岛素分泌降低，导致空腹高血糖症。在Ⅱ型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积，称胰淀素（amylin）。正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中，在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中，胰淀素可导致胰岛素抵抗。在小岛中胰淀素的积累可能与Ⅱ型患者在晚期时胰岛素分泌衰竭有关。三水平表现其胰岛素抵抗性1.胰岛素受体前水平1979年Tager等发现突变胰岛素（mutantinsulin）引起的糖尿病，于B链上第25个氨基酸（苯丙氨酸）为亮氨酸所替代而失效，后又发现B链上第24个氨基酸（苯丙氨酸）亦为丝氨酸所替代、A链上第3个氨基酸（缬氨酸）为亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病。作用：提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第65个氨基酸（精氨酸）为组氨酸所置换，也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原（proinsulin）分解去C肽而形成胰岛素，以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足，导致糖尿病。但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数。2.胰岛素受体水平胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白，由两个α亚基和两个β亚基组成。定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码，含有22个外显子和21个内显子。胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变，导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化，这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。作用：胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能：受体生物合成率降低；受体插入细胞膜过程异常；受体与胰岛素的亲和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受体降解加速。现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关。3.受体后水平胰岛素与其受体的α亚基结合，β亚基酪氨酸激酶活化后，细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化，胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化，取决于靶组织的特性和不同的关键酶。胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体GLUT4及许多关键酶的活性。作用：由于靶组织的特性和不同的关键酶的原因，导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。GLUT4和G激酶在胰岛素抵抗中的作用，近年来得到深入的研究。GLUT4转动