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威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-1版号A/0-2016文件编号SOP-YB003起草人日期原文件编号审核人日期生效日期审核人日期颁发单位质量保证部批准人日期印数编号分发单位及数量集团总裁、质量副总经理、不良反应监测部、销售部各1份目的：建立药品重点监测操作规程，规范药品重点监测的程序。范围：适用于本公司药品重点监测工作。职责：不良反应监测部具有资格的技术人员负责起草；不良反应监测部经理审核；质量副总经理审核；集团总裁批准；不良反应监测部、销售部负责执行，及其它部门辅助执行。内容：1重点监测的概念和内容药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。药品重点监测主要是观察上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应，具体内容包括：（1）研究已知不良反应的发生率。（2）观察新的不良反应的发生情况。（3）研究靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等。靶向不良反应/事件包括：a）临床前研究、临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；b）严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；c）同类产品（相同活性成份/组方、相同作用机理）存在的严重类反应，且重点监测药品也可能存在的；d）省以上药监部门或公司关注的其他不良反应/事件。（4）特殊人群用药的不良反应发生情况。特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-2版号A/0-2016文件编号SOP-YB003（5）观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。（6）对于药品监督管理部门要求开展的重点监测，不良反应监测部应针对管理部门提出的要求来确定重点监测的具体内容。2重点监测的技术要求重点监测主要采用主动监测的方法，即通过制定系统的监测方案和信息收集计划，主动收集与重点监测药品的使用相关的安全性信息，并对收集的信息进行统计分析和评述的方法。重点监测一般在不干预诊疗的情况下进行。2.1监测人群重点监测应建立在收集中国境内人群使用药品数据的基础上。根据监测对像的不同分为：（1）普遍人群监测：监测对象为使用重点监测药品的患者，对患者基本无筛选条件。（2）特定人群监测：监测对象为具有某些特定条件的用药人群，如老人、儿童、孕妇、肝肾功能损害患者、长期用药患者。在无特殊原因（如药品监督管理部门要求或许可）的情况下，应采用普遍人群监测。特定人群监测可同时进行，并可共享普遍人群监测的数据。2.2病例数量病例数量应根据药品的特点、监测目标以及相关统计学要求（必要的分析最终所需的病例数）来设定，并需考虑失访和终止的病例。原则上纳入统计分析的病例数量不应少于3000例，罕见病、特殊病种的病例数量达不到3000例的，应收集监测期内或进口五年内的所有病例（不少于使用人数的80%）的信息。2.3信息收集收集信息的地点包括医疗机构（如医院、社区医疗服务机构）、药店等相关药品使用单位。一般情况下，医疗机构应作为信息收集的主要渠道，一个重点监测项目可在多家医疗机构（多中心）同时开展。医疗机构的选取应考虑信息收集的有效性和真实性，在保证有效性和真实性的前提下，依次考虑选取以下医疗机构开展重点监测：（1）省级以上药监部门和卫生行政部门指定的监测点；（2）具备二级以上资质的医疗机构；根据信息收集的形式的不同，重点监测可采用住院患者集中监测、登记-回访和问卷调查等方法，具体如下表所示：威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-3版号A/0-2016文件编号SOP-YB003方法信息收集地点监测人群信息收集形式适用药品住院患者集中监测医院住院患者由医生、药师或经培训的护士通过查房、询问等形式对使用重点监测药品的患者进行调查，收集药品使用、不良反应及其他相关信息。住院患者用药登记-回访医疗机构、药店或其他用药机构医院门诊患者、药店购药人群、部分特殊用药人群（如孕妇）对准备使用或已经使用重点监测药品的患者进行登记，并通过电话等方式进行回访，追踪获取药品使用、不良反应及其他相关信息。门诊用药、长期用药、非处方药问卷调查同上同上通过向患者或医生发放调查问卷等形式，收集药品使用、不良反应或其他相关安全性信息。门诊用药、短期用药、非处方药为避免信息收集的偏倚，病例选取应有连续性，如收集固定医疗机构某一时间段内所有用药患者的信息。其他偏倚因素也应在制定方案时加以考虑。信息收集的项目应根据监测目标详细确定，并能确保监测目标的实现。随访期间失访患者的信息也应尽力调查，明确失访原因等。2.4研究设计研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。2.5监测期限重点监测开展时间的长短应根据监测研究设计的需要来确定，新药监测期内和首次进口五年内的药品，原则上应在监测期内和进口五年内完成。2.6不良反应/事件报告重点监测中发现的个例药品不良反应/事件、药品群体不良事件，应按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求报告。3药品重点监测方案药品重点监测方案由不良反应监测部组织制定，原则上，每个批准文号的药品制定一个重点威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-4版号A/0-2016文件编号SOP-YB003监测方案，相同剂型不同规格的药品可整合制定一个监测方案。3.1初步安全性评估在制定重点监测方案前，不良反应监测部应对拟开展重点监测的药品进行初步安全性评估，为重点监测方案的制定以及科学、有效地开展重点监测提供参考依据。评估的资料包括：（1）本企业已开展的各类研究（临床前、临床研究）的安全性数据、药品不良反应监测数据；（2）国内外科学文献中有关药品不良反应、药源性损害、相互作用、毒性作用等的研究和报道；（3）国内外药品监督管理部门发布的药品安全性信息；（4）同类产品报道的严重不良反应/事件相关资料。评估的内容包括：（1）已知的不良反应及估算的发生率；（2）动物试验、临床研究中发现的潜在安全性信号；（3）同类产品出现的严重不良反应（尤其是类反应），其他需要进一步明确的严重不良反应；（4）缺失上市前研究数据的特殊人群；（5）潜在的药物相互作用；（6）药品不良反应的可能影响因素；（7）药物过量的毒性反应；（8）需要进一步明确的其他安全性问题。对于药品监督管理部门要求开展重点监测的药品，如药品监督管理部门在通知中已明确了需要关注的安全性问题，企业则应针对此安全性问题进行重点评估。3.2重点监测方案的格式及内容重点监测方案应包括以下部分：（1）封面：包括名称（如：×××[通用名]药品重点监测方案），版本号，方案完成日期，药品生产企业名称，声明，单位签章等；（2）目录：包括2级以上目录；（3）摘要表：详见附录1，未完成的部分不填；（4）药品的初步安全性评估情况：包括评估资料的范围和评估结果，应附评估报告；（5）重点监测的目标：列出重点监测的具体目标，应有相应的研究方案支持目标的实现；（6）研究设计：包括监测对象的选取、样本量及设定的依据、开展研究的地点、机构及数量、重点监测的期限、信息收集方法和抽样方式、操作流程、统计方法、潜在的偏倚、相关文件资料（如预先设计的调查表及操作指南）等；威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-5版号A/0-2016文件编号SOP-YB003（7）质量控制和数据管理；（8）应急处置措施：监测过程中出现严重药品不良反应/事件或药品群体事件的应急处置和报告措施；（9）重点监测时间表：包括重点监测实施阶段各时间节点，以及拟向药品不良反应监测中心提交各项资料的时间；（10）附录：药品说明书、初步安全性评估报告、监测方案专家论证意见、其他相关资料。4总结报告重点监测结束后，不良反应监测部应按照监测方案中既定的时间表向山东省不良反应监测中心或国家不良反应监测中心提交重点监测总结报告。重点监测总结报告应包括以下内容：（1）封面：包括名称（如：×××[通用名]药品重点监测总结报告），版本号，报告的完成日期，药品生产企业名称，声明，单位签章等；（2）目录：包括2级以上目录；（3）摘要表：详见附件1；（4）重点监测实施情况概述；（5）数据分析及研究结果以及对研究结果的偏倚、局限性等的讨论（可单独附研究报告）；（6）根据结果拟采取的风险管理措施；（7）附录：药品说明书、药品重点监测方案、研究报告、其他相关资料等。5其他要求5.1不良反应监测部应对药品重点监测的全过程进行质量控制，确保其设计的科学性、数据的真实性、结果的准确性和客观性。质量控制也可委托项目实施方以外的第三方进行。第三方应参与重点监测的实施过程，并定期向不良反应监测部汇报质控结果。5.2参加重点监测方案设计、实施、质量控制、结果分析的人员应具有相关的专业知识背景，如流行病学、统计学、药学、临床医学等。5.3药品重点监测方案的设计应能有效达到重点监测的既定目标，具备操作的可行性。不良反应监测部应组织专家对重点监测方案进行论证，并将专家论证意见与监测方案一并提交。5.4不良反应监测部应制定重点监测实施标准操作流程，所有参与重点监测的人员必须经过标准操作流程的培训。5.5重点监测实施过程中，应保护患者权益及其隐私，遵守涉及人类受试者研究和患者隐私的相关法规要求。5.6药品重点监测涉及的所有相关资料，包括原始数据、统计数据、形成的文件均由不良反应监测部妥善保存。重点监测资料应该保留至少十年。威海华新药业集团有限公司管理标准文件标题：药品重点监测操作规程总页-分页10-6版号A/0-2016文件编号SOP-YB0036我公司开展药品重点监测的适应药品：（1）山东省食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理总局要求的特定药品；（2）新药监测期内的药品；（3）首次进口5年内的药品；（4）国外已经撤市但国内仍在销售和使用的药品；（5）根据安全性情况主动开展的重点监测的药品。7针对山东省食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理总局要求的特定药品开展的药品重点监测。7.1药品重点监测方案备案7.1.1不良反应监测部应在接到山东省食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理总局下达的《药品重点监测启动通知书》后，应该在25个工作内完成如下工作：7.1.1.1不良反应监测部监管员应在10个工作日完成以下工作：（1）按照启动通知书的要求和建议，尽可能的多收集评估资料；（2）将收集到的资料转交不良反应监测部经理。7.1.1.2不良反应监测部经理应在15个工作日完成以下工作：（1）将本次事件上报给集团总裁；（2）针对启动通知书中安全性问题，参照评估资料进行初步安全性评估，整理成评估报告；（3）制定科学、有效、可行的重点监测方案3份，并向山东省药品不良反应监测中心和国家药品不良反应监测中心各提交1份备案，1份留存不良反应监测部。7.1.2不良反应监测部在接到山东省药品不良反应监测中心或国家药品不良反应监测中心对提报的药品重点监测方案的反馈意见后，做出及时回应，如需对方案进行修改，不良反应监测部经理应在收到反馈意见后10个工作日内将修改后的方案报山东省药品不良反应监测中心和国家药品不良反应监测中心备案。7.2药品重点监测方案实施不良反应监测部在报备重点监测方案后15个工作日内若未收到山东省药品不良反应监测中心或国家药品不良反应监测中心的反馈意见，应按上报的方案着手实施重点监测，或可委托其他单位或机构实施重点监