抗菌药物的不良反应及其防治

抗菌药物的不良反应及其防治药物不良反应、不良事件概念药物不良反应概念•不良反应（adversedrugreactionADR)•合格药品在正常用法与用量情况下用药会出现不期望的有害反应。•包括药物引起的毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等。•不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关。不良事件概念•不良事件（adverseevents,ADEs）•指患者在用药后出现的任何不良医学情况，包括症状、体征、实验室异常以及死亡等。•可由药物引起，亦可由固有疾病或新并发症引起。•这一概念多用于药物临床评价。不良事件与药物因果关系•肯定有关•很可能有关•可能有关•可能无关•无关不良反应抗菌药物的分类及作用机制抗菌药物的分类及作用机制分类：•杀菌剂：-β-内酰胺类：繁殖期杀菌剂青霉素类、头孢菌类、非典型β-内酰胺类-氨基糖苷类：-糖肽类：-氟喹诺酮类：抗菌药物分类•抑菌剂大环内酯类四环素类克林霉素及林可霉素磺胺类抗菌药物作用机制抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：•过敏反应：（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）•皮疹：氨苄西林（10%~20%）•过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%•胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）•神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者•局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类•过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药物热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。•胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。•血液系统：红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍，因此具有潜在的致出血作用。低凝血酶原症及戒酒硫样反应•低凝血酶原症及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢米诺）羧酶（carboxylase)*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫四唑头孢菌素戒酒硫样反应•面部发热、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛，严重者可出现呼吸困难、心跳加快、血压下降、烦躁不安、视觉模糊、精神错乱、甚至休克。3、非典型ß-内酰胺类•碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南西司他汀、厄他培南•精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差。•神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作。•机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ氨基丁酸（GABA)。碳青霉烯类一般患者可以耐受•消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、伪膜性肠炎等。•血液系统：中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增加•肝、肾功能异常•过敏反应：皮疹、瘙痒、发热等。（二）氨基糖苷类•肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）•毒性：新霉素≥庆大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥替米卡星链霉素•发生率：庆大霉素2%-10%阿米卡星3.4%-9.4%氨基糖苷类耳毒性：•前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调•程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星•耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳聋•程度：新霉素≥阿米卡星=卡那霉素〉妥布霉素=庆大霉素=链霉素〉奈替米星氨基糖苷类•神经肌肉麻痹：阻滞乙酰胆碱和结合钙离子作用，阻滞神经传导。表现为心肌抑制、肌肉松弛等。程度：新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素氨基糖苷类•过敏反应：皮疹、发热、血管性水肿、口周发麻常见新霉素常见是接触性皮炎链霉素引起过敏性休克•其他反应：白细胞减少、转氨酶升高等。（三）多肽类•品种有：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。•常见“红人综合征”：与滴注速度过快有关。•肾毒性、过敏反应。替考拉宁较为少见。（四）喹诺酮类（沙星类）•神经系统不良反应：表现为：头晕、头痛、耳鸣、癫痫样发作、精神异常等。机制：F原子进入脑组织，抑制神经递质GABA与受体结合。概率：氟罗沙星莫西沙星诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星喹诺酮类（沙星类）•过敏反应：表现为：皮疹、皮炎、过敏反应、过敏性休克等。光毒性：洛美沙星曲伐沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星•肝肾损害：血尿---结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水。•血液系统反应：白细胞减少、紫癜等。喹诺酮类（沙星类）•心脏毒性：表现为：QT间期延长，引起间断扭转性室性心动过速。程度：莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星•骨骼系统反应：表现为：影响软骨发育，孕妇和18岁以下儿童禁用。喹诺酮类（沙星类）•消化道反应：表现为:恶心、呕吐腹痛、腹泻等。发生大小:氟罗沙星、格帕沙星莫西沙星培氟沙星环丙沙星左氧氟沙星氧氟沙星•局部刺激症状：表现为：静脉炎、局部血管水肿等。与药物浓度及给药速度有关。（五）大环内酯类•14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素•15元环：阿奇霉素•16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等•主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。大环内酯类•肝毒性：氨基转移酶升高，停药或减量可恢复。•过敏反应：药物热、药疹等过敏反应。•静脉炎：滴液应稀释（浓度0.1%），滴速减慢。•耳鸣和听觉障碍。（六）四环素类•常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。（1）胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。食物同服可减轻。机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）（2）骨骼、牙齿影响：“四环素牙”8岁以下儿童和孕妇禁用。（3）肝肾毒性：“肝炎样症状”偶可见于用药10d后，停药后可消失。四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞坏死。四环素类（4）前庭反应：表现为：恶心、呕吐、头晕眼花等。米诺环素易发生，停药后24-48h恢复。（5）光敏反应：如晒伤，多西环素常见。（七）克林霉素和林可霉素•品种：林可霉素、克林霉素•常见胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。腹泻率：林可霉素10%-15%，克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调•过敏反应：皮疹、药物热•林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注。磺胺类、甲氧苄啶全身应用的磺胺：•过敏反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现。•造血系统：•粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血。•溶血性贫血及血红蛋白尿，G6PD缺乏者易发生。磺胺类、甲氧苄啶•肝、肾损害：•黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死•结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关•疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水•妊娠期、哺乳期和3月以内婴儿禁用。•对呋塞米、噻嗪类利尿剂、磺胺降糖药物过敏者禁用。甲氧苄啶•常与磺胺制成复合制剂。•常见不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血呋喃类•供全身应用——呋喃坦丁、呋喃唑酮•胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻•过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等•中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等咪唑类•常见药物：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑•胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见•过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少。•神经系统反应：头晕、头痛、共济失调。甲硝唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）其他磷霉素•常见不良反应：过敏反应、转氨酶升高•静脉炎：滴注速度不易过快。•口服后有胃肠道反应。不良反应抗菌药物不良反应的防治过敏反应•最常见者为皮疹•表现：各种皮疹均可出现。•一般持续5-10天，停药后1-3天内迅速退清•药物：各类抗菌药均可引起，以青霉素、链霉素、氨苄西林、阿莫西林、磺胺药多见处理措施•对有轻型皮疹而必须继续用药者，则宜在采取相应措施（给予肾上腺皮质激素、抗组胺药物等）下严密观察。•如皮疹继续发展，并伴有其他变态反应及发热者应立即停药，同时加强抗过敏治疗。使用药物前进行皮试•使用青霉素类抗菌药物必须进行皮肤过敏试验•已停用7d以上(小儿3d以上),而需再次使用时应重做皮试•换用另一种批号也以再做皮试为妥•青霉素与头孢菌素交叉过敏发生率＜10%头孢菌素皮试共识•皮试液浓度：300-500ug/ml,抽取0.1ml•如果药品说明书明文规定使用前需做皮试则必须做•如果药品说明书上未明确规定，则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮试。•皮试液必须使用原药配制，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验。•在首次使用后的0.5—1小时内应严密观察，一旦出现过敏反应征兆，应迅速处理。头孢类抗菌药物皮试高端论坛专家共识（2008.10.8）过敏性休克•处理：肾上腺素为首选药物，成人患者可立即肌内注入0.1％肾上腺素0.5～1.0ml。•病情严重者于静脉内给药。•其他选用药物有血管活性药物、扩容剂、肾上腺皮质激素、抗组胺药物、葡萄糖酸钙等。•喉头水肿严重引起窒息时，应及早做气管切开术。过敏性休克•预防：①以往用药史，是否用过青霉素类、氨基糖苷类等药物；②应用后有无荨麻疹、瘙痒、胸闷、发热等反应。③对其他抗菌药物如磺胺药、解热镇痛药等有无过敏④个人有无变态反应性疾病如支气管哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等；⑤家属中有无上述类似病史。鉴于90％的过敏性休克于给药后30min内发生，故给药后应观察30min。药物热•药物热的潜伏期一般为7～12d，短者仅1d，长者达数周。•停药后2～3d内大多可以退热。•诊断依据如下：①应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后又再上升。②原来感染所致的发热未被控制，应用抗菌药物后体温反显较未用前为高。③发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据。患者虽有高热，但其一般情况良好。④某些患者尚伴有其他变态反应如皮疹、嗜酸粒细胞增多等。⑤停用抗菌药物后体温迅速下降或消退。毒性反应•抗菌药物引起的生理、生化等功能异常和（或）组织、器官等的病理改变。•与剂量相关•表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等肾脏•表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿→肾功能不全•抗菌药物主要有氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、磺胺药等。•预防与处理：给药个体化，血药浓度监测（TDM)。定期随访肾功能、尿常规调整剂量→停药肝脏•四环素类、红霉素酯化物、磺胺药、呋喃唑酮等，其他尚有β内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）、喹诺酮类等•表现：轻重不一，恶心、纳差、黄疸、肝肿大、肝功能异常（有或无症状）•处理：停药、对症处理神经精神系统•药物：青霉素类、氟喹诺酮类、亚胺培南、氯霉素•机制：直接刺激、GABA受体竞争性抑制•常出现于用药剂量大、肾功能不全、合并中枢神经基础疾病者、鞘内注射或脑室内注射•预防：给药个体化、滴速适当、尽量避免鞘内给药脑神经•第八对脑神经损害或耳毒性为氨基糖苷类的重要毒性反应•老年人和婴儿尤易发生。•对老年人尤应注意，一般于服药后3d内发生。•预防：给药个体化，TDM，老年人与儿童少用及早发现（电测听）神经肌肉接头阻滞•表现：眼睑下垂、四肢无力→呼吸肌麻痹•药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、四环素类、林可霉素类•处理：予以钙剂及新斯的明可改善症状多粘菌素类引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸为主。重症肌无力和肌营养不良者应用时仍须注意。周围神经炎•表现：口唇及手足麻木，头昏、