2018版第十一章-神经系统变性疾病(2)

目录作者：贾建平单位：首都医科大学宣武医院第十一章神经系统变性疾病阿尔茨海默病第二节神经病学（第8版）AloisAlzheimer(1864~1915)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)主要病理改变为老年斑和神经原纤维缠结老年期最常见的痴呆类型，50%～70%痴呆前阶段已经出现AD的病理生理改变Alzheimer(1907)首先描述运动神经元病概述神经病学（第8版）65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%~8%，我国约为3%~7%，随着年龄的增长，AD患病率逐渐上升发病危险因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素2010年全世界用于AD的费用估计为6,040亿美元运动神经元病流行病学神经病学（第8版）AD分类家族性AD（FAD）常染色体显性遗传散发性AD（SAD）位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突变位于14号染色体的早老素1（presenilin1,PS1）基因突变位于1号染色体的早老素2（presenilin2,PS2）基因突变载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群运动神经元病病因和发病机制神经病学（第8版）AD发病机制，现有多种假说1.β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件2.Tau蛋白假说过度磷酸化的Tau蛋白导致神经原纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能运动神经元病病因及发病机制神经病学（第8版）3.神经血管假说脑血管功能的失常导致神经元功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害细胞周期调节蛋白障碍氧化应激炎性机制线粒体功能障碍4.其他病因及发病机制运动神经元病神经病学（第8版）脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩大体病理正常脑AD脑运动神经元病病理神经病学（第8版）组织病理学改变1.神经炎性斑（NP）2.神经原纤维缠结（NFTs）3.神经元缺失和胶质增生NP：神经炎性斑NFT：神经原纤维缠结运动神经元病病理神经病学（第8版）AD通常隐匿起病，持续进行性发展；临床表现为：认知功能减退和非认知性神经精神症状；AD包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段（1）轻度认知功能障碍发生前期（pre-MCI）：没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，这个概念目前主要用于临床研究（2）轻度认知功能障碍期（MCI）：记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度1.痴呆前阶段运动神经元病临床表现神经病学（第8版）（1）轻度：主要表现为记忆障碍，首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退，视空间障碍，疲乏、焦虑和消极情绪，人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑（2）中度：记忆障碍继续加重，工作、学习新知识和社会接触能力减退；逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍；行为和精神异常，人格改变，局灶性脑部症状，癫痫、强直－少动综合征（3）重度：前述各项症状逐渐加重，情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失，四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍，全身并发症2.痴呆阶段运动神经元病临床表现神经病学（第8版）血、尿常规、血生化检查均正常CSF检查可发现Aβ42水平降低，总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白增高1.实验室检查2.脑电图早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动晚期则表现为弥漫性慢波运动神经元病辅助检查神经病学（第8版）CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩3.影像学双侧颞叶、海马萎缩（MRI）运动神经元病辅助检查神经病学（第8版）4.神经心理学检查认知评估领域应包括定向力记忆功能言语功能应用能力注意力知觉（视、听、感知）执行功能5.基因检查可进行APP、PS1、PS2和APOɛ4基因检测，突变的发现有助于确诊辅助检查运动神经元病神经病学（第8版）临床上常用的工具1.大体评定量表简易精神状况检查量表（MMSE）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）等运动神经元病辅助检查神经病学（第8版）2.分级量表临床痴呆评定量表（CDR）总体衰退量表（GDS）3.精神行为评定量表痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷（NPI）4.用于鉴别的量表Hachinski缺血量表辅助检查运动神经元病神经病学（第8版）一、AD痴呆阶段的临床诊断标准（一）很可能的AD痴呆1.核心临床标准（1）符合痴呆诊断标准；（2）起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；（3）有明确的认知损害病史；（4）表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元病诊断神经病学（第8版）（一）很可能的AD痴呆2.排除标准（1）伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；（2）有路易体痴呆的核心症状；（3）有额颞叶痴呆的显著特征；（4）有原发性进行性失语的显著性特征；（5）有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，药物过量或滥用证据。3.支持标准（1）在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；（2）找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据。2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元病诊断神经病学（第8版）（二）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断1.非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。2.满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：（1）伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；（2）有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2011年AD的诊断标准(NIA-AA)诊断运动神经元病神经病学（第8版）二、AD源性MCI的临床诊断标准（一）符合MCI的临床表现由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活力保持独立性未达痴呆标准（二）符合AD的病理生理过程排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能损害有纵向随访发现认知功能持续下降的证据有与AD遗传因素相关的病因2011年AD的诊断标准(NIA-AA)运动神经元病诊断神经病学（第8版）1.生活护理2.非药物治疗3.药物治疗（1）改善认知功能（2）控制精神症状常用选择性5-HT再摄取抑制剂或不典型抗精神病药胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲NMDA受体拮抗剂：美金刚脑代谢赋活剂：奥拉西坦等诊断运动神经元病神经病学（第8版）AD病程约为5~10年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染对于AD痴呆前阶段将饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降运动神经元病预后额颞叶痴呆第三节神经病学（第8版）额颞叶痴呆(frontotemporaldementia,FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征可合并帕金森综合征和运动神经元病在所有痴呆患者中占6％，在70岁以下的痴呆患者中占8％~17％额颞叶痴呆概述神经病学（第8版）FTD的病因及发病机制尚不清楚，可能机制有额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT)能递质减少脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少多数患者具有明显的家族史，Tau基因突变导致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害额颞叶痴呆病因及发病机制神经病学（第8版）大体病理脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶双侧常不对称性，多数患者左半球受累严重杏仁核萎缩较海马明显灰质和白质均可受累侧脑室呈轻中度扩大额颞叶萎缩额颞叶痴呆病理神经病学（第8版）星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变萎缩皮质神经元数目明显减少部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体组织病理病理额颞叶痴呆神经病学（第8版）根据病理表现，额颞叶痴呆可分以下类型3R-Tau蛋白病：Pick病4R-Tau蛋白病：皮层基底节变性、进行性核上性麻痹和嗜银颗粒沉着3R和4R-Tau蛋白病：神经纤维缠结占优的痴呆额颞叶痴呆病理神经病学（第8版）发病年龄：45~70岁，65岁以后发病罕见无性别差异起病隐袭，进展缓慢约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传表现为明显的人格改变、行为改变和语言障碍为特征，可以合并PD和MND额颞叶痴呆临床表现神经病学（第8版）90％的额颞叶痴呆患者部分或完全缺乏自知力2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征：表现为迟钝、淡漠；口部过度活动，任何东西都放入口中试探；易饥、过度饮食、肥胖、性行为增加等改变随着病情进展，患者会出现认知障碍：记忆障碍较轻，空间定向保存较好；行为、判断和语言能力明显障碍；可出现妄想及感知觉障碍；可出现锥体系或锥体外系损害1.行为异常性FTD（bvFTD）额颞叶痴呆临床表现神经病学（第8版）2.原发性进行性失语（PPA）包括非流利性失语和语义性痴呆非流利性失语（PFNA）：多在60岁后缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少、找词困难、语音和语法错误。患者常表现为缄默不语，理解力相对保留语义性痴呆（SD）：以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利，语法正确，但是不能理解单词的含义，找词困难，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留临床表现额颞叶痴呆神经病学（第8版）CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，双侧多不对称性，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮层和前颞极皮层变薄SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低1.影像学检查额颞叶痴呆辅助检查神经病学（第8版）记忆、注意相关测验，额颞叶痴呆患者的表现较AD好，记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘执行功能的相关测验则相反，额颞叶痴呆患者的表现较差非认知症状，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等2.神经心理学检查辅助检查额颞叶痴呆神经病学（第8版）1.行为或认知损害的进展表现为（1）人格的早期和进行性改变，以调整行为困难为特征，经常导致不恰当的反应（2）语言的早期和进行性改变，以语言表达困难或严重命名障碍和找词困难为特征McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准额颞叶痴呆诊断神经病学（第8版）2.上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功能缺损，与病前功能水平比较有明显下降3.病程以隐匿起病、持续加重为特征4.上述行为或认知损害并不是由于其它神经系统疾病（如脑血管意外）、躯体疾病（如甲状腺功能减低）或药物依赖所致5.排除谵妄期间发生的损害6.损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准诊断额颞叶痴呆神经病学（第8版）本病目前无有效治疗方法