搜索
毒理学基础周显青首都医科大学大学公共卫生学院第二十三章心血管毒理学目录第一节概述第二节心血管毒物的毒性效应第三节心血管毒物的毒作用机制第四节心血管毒性的检测与评价01020304重点难点※心血管毒物对心脏和血管的毒性效应※心脏毒物致心脏毒性的毒作用机制※血管毒物致血管的毒作用机制第一节概述心血管毒理学（cardiovasculartoxicology）：研究外源性和内源性有害物质对心血管系统的损害作用、作用机制以及中毒的诊断、治疗和预防的一门学科。心血管毒理学作为一门交叉学科是靶器官毒理学的重要组成部分。（一）心血管毒理学的概念第一节概述（二）心血管毒物的来源及种类心血管毒物（cardiovasculartoxicant）：指具有心血管毒性并可能引发心血管系统损伤和导致心血管疾病的物质的总称。心血管毒物根据来源可分为：※环境心血管毒物：如工业生产过程产生和排放各类有机物、悬浮性颗粒、电离辐射、重金属、农药等。※药物:Na+、K+和Ca2+通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、Ca2+致敏剂等。※内源性心血管毒物：各类自由基、细菌内毒素、激素等。※天然心血管毒物：动物毒素和植物毒素等。第一节概述（三）心血管毒物与心血管疾病心血管疾病（cardiovasculardisease)在临床上表现为心肌损害、心绞痛和慢性缺血性心力衰竭。近年来心血管疾病发病率和死亡率呈上升趋势，我国心血管疾病发病率约为115/10万，已超过日本和法国等发达国家,其中缺血性心脏病已成为常见病和多发病，也是一种致死性疾病，缺血性心脏病是冠状动脉粥样硬化以及冠状动脉痉挛导致动脉阻塞所致。心血管毒物可以导致多种心血管疾病的发生。外源化合物如可卡因、拟交感神经剂以及合成的类固醇激素均与缺血性心脏病的发生有关。第一节概述第二节心血管毒物的毒性效应第二节心血管毒物的毒性效应（一）心血管毒物对心脏的毒性作用心血管毒物引发的心血管毒性表现为：心脏和血管的功能紊乱，心律异常（arrhythmia）、传导阻滞（conductionblock）、心肌肥大（myocardialHypertrophy）、缺血性心脏病（ischemiccardiomyopathy）、心肌及血管细胞凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和心力衰竭（cardiacfailure）等一系列功能和器质性改变。1.环境心血管毒物的心脏毒性环境心血管毒物可导致心律异常、传导障碍、心肌肥大以及心肌细胞凋亡/坏死。（1）大气颗粒物暴露的人群研究流行病学调查发现，人群全死因死亡率和心肺疾病的死亡率随着大气细颗粒物浓度的增加而增加；心血管系统受损和糖尿病患者对细颗粒污染物引起的心脏毒性更为敏感。研究表明：污染空气暴露与心血管疾病的发病率和死亡率之间存在密切关联。（2）大气颗粒物暴露对心脏生理功能的影响长期暴露于大气细颗粒物可以导致心脏功能紊乱、心律失常和心肌肥大，加重患者心肌缺血程度以及心肌梗死的易感性。第二节心血管毒物的毒性效应空气颗粒污染物可导致心电图的改变，包括心律异常、心率减慢以及ST段改变；引起C-反应性蛋白（CRP）增高，诱导产生急性期反应，引起血清内皮素增加和急性心梗发生，导致心脏内皮素受体上调。空气中的主要化学污染物成分一氧化碳、二氧化氮和臭氧，均可导致新生儿主动脉弓及瓣膜缺陷、肺动脉缺陷及瓣膜异常以及共同动脉干缺陷发生的概率增加。第二节心血管毒物的毒性效应（3）重金属的心脏毒性镉、铅、钴等重金属可以通过影响神经传导功能，降低心肌收缩力，导致心脏结构及功能的改变。长期镉暴露可能引起心肌肥大和动脉粥样硬化；铅可导致心律不齐和心脏退行性改变；钴可引起心肌细胞损伤，导致心肌病。此外，金属银、镍、镧和锰也可能影响心脏功能，如Mn2+能抑制新生鼠和成年鼠心脏收缩力。第二节心血管毒物的毒性效应乙醇的心脏毒性可分为急性和慢性酒精中毒两种。乙醇急性中毒出现负向传导效应（传导下降）和心室纤颤阈值降低；乙醇长期或慢性暴露主要引起心律异常；慢性酒精摄入导致心肌结构和功能异常以及与充血性心力衰竭症状类似的酒精性心肌病。乙醇性心肌病的影响因素：慢性乙醇消耗、营养不良、吸烟、系统性高血压及饮料添加剂等。乙醇单独作用或多因素联合作用均可导致乙醇性心肌病。第二节心血管毒物的毒性效应卤代烃具有高亲脂性，可以影响传导，引起心率下降和心肌收缩减弱，并影响心脏发育。如1，2二氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯和氯化物等均与心脏室间隔缺损的发生呈正相关；持久性有机污染物六氯苯可导致左心室肥大。TCDD可导致大鼠胚胎心脏重量、心脏重/体重比下降。有机磷农药能降低心室的质量，提高心率；农药硫丹可引起心肌细胞的炎症反应和心肌纤维化变化。焦炉逸散物能导致人群收缩压增高。化学废物和吸烟均可对子代胚胎期心脏发育产生一定影响。第二节心血管毒物的毒性效应2.药物的心脏毒性（1）抗肿瘤药物可对心肌产生直接的毒性作用。如盐酸多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌等蒽环类抗肿瘤药物易在心脏中特异性蓄积，并引起心肌细胞氧化应激，从而导致心肌病和充血性心力衰竭。阿霉素和野百合碱等抗肿瘤药物可升高体内儿茶酚胺的浓度，增加心脏负荷，从而引起心肌细胞肥大。（2）抗精神异常药物可直接抑制心肌，并导致心肌收缩性减低和心室应激性增高。三环抗抑郁药和阿米替林可阻滞乙酰胆碱M受体，引起窦性心动过速，阻滞肾上腺素a1受体和H1受体，导致血压降低。（3）抗病毒药物可诱导产生心脏毒性。抗病毒药物齐多夫定（AZT）可引起少数成年患者心肌肥大。第二节心血管毒物的毒性效应3.内源性物质和天然物质的心脏毒性内源性物质细胞因子可引起心脏毒性，但不同的细胞因子导致的心脏毒性不同：IL-1、IL-2和γ-干扰素能诱导包括心肌细胞在内的靶细胞产生TNF。TNF-α可以诱导包括心肌细胞在内的靶细胞凋亡；IL-1β可以降低心肌收缩力并能导致心肌细胞凋亡；IL-2能够降低心脏力学功能和代谢效率；IL-6可导致心肌细胞收缩力降低；干扰素可导致心律失调，扩张性心肌病和心肌缺血，干扰素-γ和IL-1β协同作用可导致心肌细胞凋亡。第二节心血管毒物的毒性效应图心血管毒物致心脏损伤示意图第二节心血管毒物的毒性效应（二）心血管毒物对血管的毒性作用1.环境心血管毒物的血管毒性多环芳烃为典型的环境污染物和心血管毒物，可引起动脉粥样硬化，如苯并芘。烯丙基胺（抗真菌剂）具有选择性心血管毒性，能引起动物的心肌、主动脉和冠状动脉受损，慢性给药产生类似动脉粥样硬化的平滑肌细胞增殖和纤维化。血管毒性反应可能与烯丙基胺在肌肉和动脉中的富集有关。血管平滑肌和线粒体是烯丙基胺毒性的早期靶目标。第二节心血管毒物的毒性效应存在于发动机废气和烟草烟雾中的有毒化学物质丙烯醛，可以损伤包括血管细胞在内的多种靶细胞的硫醇平衡，使蛋白质变性并干扰核酸合成；丙烯醛持续暴露可促进大鼠血管平滑肌细胞增殖。此外，铅在动脉壁异常沉积，可导致血管平滑肌纤维及成纤维细胞增生，致使血管变窄、变厚，导致外周血阻力增加，引起心血管结构和功能发生变化；电离辐射可导致内皮细胞衰老，引起内皮功能障碍，从而引发心血管疾病；农药硫丹可损害血管内皮细胞和血管壁；妊娠早期暴露DDT可导致胎儿大动脉转位。2.药物的血管毒性抗菌剂和抗凝剂等治疗药物可引起脉管炎，一些化合物可通过损伤大血管引起出血。某些急性中毒事件，可出现由细胞毒性化合物损伤毛细血管导致的斑点性出血。毒物可通过使血小板聚集和黏附性增强，或引起凝血因子增多或活性增强，导致动脉和静脉栓塞形成；也可通过抗凝血原Ⅲ（口服避孕类固醇）或抑制纤维蛋白分解（皮质甾类、含汞制剂）导致栓塞血管过度紧缩或外周阻力的下降引起的血流突然改变，引起动脉栓塞。静脉淤血可促进静脉栓塞发展。第三节心血管毒物的毒作用机制（一）心脏毒性的毒作用机制第三节心血管毒物的毒作用机制心血管毒物主要通过干扰离子内环境稳态、改变冠状血流以及引起细胞器功能紊乱和基因水平调节异常导致心脏毒性。表22-1心脏毒性一般机制一般机制细胞效应器官改变1.干扰离子内环境稳态抑制Na+/K+ATP酶［Ca2+］↑；正向肌力效应传导速率↓心律异常Na+通道阻滞Na+通道活性↓心律异常传导速率↓K+通道阻滞K+通道活性↓心律异常复极化↓动作电位延续时间↑Ca2+通道阻滞L-型Ca2+释放↓负向肌力效应诱导Ca2+释放负变时性效性AV传导↓心动过缓2.冠状血流改变冠状血管收缩或闭塞缺血（ATP耗竭，细胞内酸中毒）心肌梗塞；心肌重建；心肌细胞死亡（坏死）缺血/再灌注损伤氧化应激反应Ca2+↑心肌细胞死亡细胞pH改变氧化应激反应过氧化作用心肌细胞死亡DNA损伤线粒体功能障碍[Ca2+]稳态改变第三节心血管毒物的毒作用机制一般机制细胞效应器官改变3.细胞器功能失调（障碍）肌纤维膜损伤改变膜完整性心肌细胞死亡肌质网功能失调［Ca2+］稳态改变心肌细胞死亡线粒体损伤ATP酶耗竭心肌细胞死亡细胞色素C释放改变线粒体［Ca2+］稳态细胞凋亡细胞皱缩心肌细胞死亡肌纤维出胞染色质聚集膜磷脂再分布DNA断裂增生改变细胞肿胀心肌细胞死亡肌纤维出胞染色质凝聚线粒体肿胀4.基因水平调节细胞肥大基因过度表达病理性心肌肥大第三节心血管毒物的毒作用机制1.干扰离子内环境稳态（1）干扰心肌细胞内Ca2+的稳态毒物刺激可使心肌细胞中Ca2+浓度升高，Ca2+浓度升高和K+浓度降低是导致各种心律失常的主要原因。细胞内Ca2+可作为环境毒物所致心肌毒性反应的信号。环境雌激素壬基苯酚可作用于L型钙通道影响细胞内钙离子浓度，进而影响心肌收缩力。TCDD可导致乳鼠心肌细胞内游离Ca2+含量增高，产生Ca2+超载现象。重金属主要通过影响离子稳态、拮抗细胞内Ca2+以及与细胞生物大分子的相互作用对心脏产生毒性作用。镉能使细胞膜上Na+‐K+泵的功能发生障碍，影响Na+通道抑制Na+的内流，阻滞心肌细胞膜B和L型通道并且可以与Ca2+竞争通道结合蛋白，阻滞Ca2+通道和抑制Ca2+-ATP酶活性，阻碍Ca2+内流，造成细胞内的Ca2+浓度下降，干扰心肌静息电位和动作电位的形成，导致动作电位幅度降低和动作电位周期延长。第三节心血管毒物的毒作用机制细胞内Ca2+浓度和肌肉收缩力的增加与Ras、MAPKs和PKC信号通路有关。Ca2+在心肌肥大反应中的调控作用可能是通过肥大性刺激，如血管紧张素Ⅱ和苯肾上腺素引起细胞内Ca2+增高及钙神经素激活，通过钙神经素激活引发一系列反应，包括NFAT3的去磷酸和移位到核内，在核内与GATA4相互作用。钙神经素也可能通过NFTA非依赖的机制调控心肌肥大。第三节心血管毒物的毒作用机制（2）影响心肌细胞离子通道蛋白心肌细胞离子通道蛋白对维持细胞离子稳态以及保证心肌的收缩功能和电生理功能十分重要。离子通道通过蛋白修饰和变构实现对细胞内外离子浓度的调控，编码离子通道蛋白的基因变异、蛋白修饰及通道阻断剂都可以影响通道的门控特性，导致心肌细胞电生理及结构功能改变，甚至引起致死性心肌病。编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变可以导致QT延长综合征（longQTsyndrome，LQTS）。LQTS临床特征为心室复极时间和QT间期延长，易诱发室性心动过速、室颤和心性猝死。第三节心血管毒物的毒作用机制•HERG基因突变是导致LQT2的主要原因。它编码心脏快速延迟整流钾通道Ik蛋白，在心脏动作电位复极化过程中发挥重要作用。HERG突变可导致钾离子通道蛋白功能缺失和细胞外K+堆积，引起心脏Ikr电流和门控动力学特性改变，诱发心肌复极电流减小、QT间期延长和心律不齐。•HERG突变影响复极化过程并导致LQTS的机制可能与以下因素有关：①HERG基因突变产生的异常亚基不能与正常亚基共同装配形成Ikr通道，从而导致功能性Ikr通道数量减少，影响复极化过程；②HERG错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即负显性机制），结果造成通道功能丧失；③变异通道蛋白不能完成由不成熟状态转变为成熟状态的过程，无法转运至细胞膜上进行装配，结果功能性Ikr通道数量减少，影响复极化过程。•心肌细