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第十章超敏反应•要求：•掌握超敏反应的概念及主要型别。•掌握各型超敏反应的概念、参加成分及机制。•掌握I型超敏反应的防治原则。•熟悉各型超敏反应的临床常见疾病。•超敏反应：机体对某种抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体功能紊乱或组织损伤为主的特异性免疫应答。也称变态反应、过敏反应（病理性）。•变应原：引起超敏反应的抗原物质，可以是完全抗原也可以是半抗原。如：花粉、动物皮屑、各类食物、青霉素、磺胺、奎宁。超敏反应分型I型超敏反应速发型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应Ⅳ型超敏反应细胞毒型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超敏反应10.1I型超敏反应10.1.1I型超敏反应的概念发生最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应（immediatehypersensitivity）。IgE抗体是介导I型超敏反应的主要抗体。（一）变应原变应原（allergen）：经吸入或食入等进入体内，选择性激活Th2细胞和B细胞，产生IgE类抗体产生并导致变态反应的抗原。多数天然变应原的分子量为1～7万道尔顿（分子量较小的可溶性抗原）。1．吸入性变应原：（1）种类繁多的植物花粉（2）真菌（3）螨（4）尘（5）羽毛（6）昆虫2．食物变应原：（1）蛋白质高的牛奶和鸡蛋；海产品，不易消化的食物如哈蟆类、鱿鱼；真菌，如蘑菇等。（2）食品添加剂（染料、香料等）、防腐剂、保鲜剂和调味剂。（3）药物：用药后出现局部或全身过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。（二）I型超敏反应的特点1．发生快，消退亦快，为可逆性反应；2．由结合在肥大和嗜碱粒细胞上的IgE抗体介导；3．主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩（以功能性损伤为主）；4．有明显个体差异和遗传背景（对变应原易产生IgE抗体的个体——特应性素质）；5．补体不参与此型反应。10.1.2主要参与成分——IgE•特应性素质个体水平高：血清IgE明显升高，肥大细胞多且胞膜上IgE受体也较多。•亲细胞抗体产生部位：IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生IgE合成的调节1．细胞水平：•TH2分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。2.分子水平：IL-4（TH2细胞分泌）促进IgE合成，而IFN-γ（TH1细胞分泌）抑制IL-4所诱导的IgE合成。•IL-4使B细胞由产生IgM转换成产生IgE抗体，所以IL-4是一个Ig类转换因子。10.1.3主要参与成分——细胞•肥大细胞和嗜碱性粒细胞•生物学活性1.表面富含FcεRⅠ2.胞浆内含大量颗粒及脂质小体3.活化后可合成、释放多种生物活性介质1．FcεRI——高亲和力IgE受体FcεRI只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，这两种细胞在I型超敏反应中起重要作用。两类FcεR2．FcεRII（CD23）——低亲和力IgE受体。•存在于B细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板上。•FcεRII的C段不稳定，经蛋白水解酶作用可在体内自行裂解成大小不等的片段，其中位于C端能与IgE结合的25KD片段较稳定，称为IgE结合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。能促进B细胞的分化，对IgE合成具有正调节作用。细胞的活化1.活化条件：IgE桥联——多价变应原与吸附在肥大细胞或嗜碱粒细胞上两个或两个以上的IgE结合。2.活化过程：机制不清3.活化结果:合成和释放多种生物活性介质。主要参与成分—细胞IgE与肥大细胞脱颗粒FcεRI交联主要参与成分—•嗜酸性粒细胞1.ADCC→杀伤寄生虫等病原生物2.吞噬肥大细胞释放的颗粒（负调）3.释放组胺酶,芳基硫酸酯酶,磷脂酶D→破坏相应的生物活性介质(负调)4.释放主要碱性蛋白,嗜酸粒阳离子蛋白,过氧化物酶等→参与延缓相反应的组织损伤（正调）细胞10.1.4I型超敏反应发生机制•致敏阶段：抗原进入机体后，诱发机体产生IgE并结合到靶细胞的过程。•变应原初次刺激•特异性IgE产生•IgE-FcεRⅠ-细胞致敏状态•致敏状态可维持数月至数年IgE结合FcεR-ⅠγγβαIgEAg•发敏阶段：•相同变应原再次刺激致敏机体•多价变应原-IgE-细胞•IgE桥联，细胞膜FcεR-Ⅰ交联•细胞活化，释放生物活性介质IgE桥联AgIgEγγβαγγβα（2）桥联后细胞膜发生磷脂代谢过程：•Ca2+通道开放，ER内Ca2+流入胞浆内。•两个同时发生的过程被启动，即脱颗粒，释放出颗粒中预合成的介质（组胺、激肽酶原、嗜酸性细胞趋化因子）和合成新的介质(前列腺素、白细胞三烯、血小板活化因子)。•效应阶段：释放的介质立即直接作用于靶细胞、靶组织、靶器官，引起速发症状。•（1）趋化剂（炎性细胞浸润）：将嗜酸性粒细胞（主要）、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞吸引到肥大细胞活化的部位；•（2）炎性活化剂，包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，引起血管舒张、血管通透性增高、水肿和组织损伤；•（3）致痉剂，白细胞三烯，直接引起支气管平滑肌痉挛。PAF：血小板活化因子•作用①血管：扩张,通透性增加②平滑肌：收缩③黏膜腺体：分泌增加•种类①预存介质②新成介质活性介质•预存介质①组胺（即刻相）②激肽原酶激肽原→缓激肽③类胰蛋白酶(似C3转化酶)④ECF-A吸引嗜酸粒活性介质•新成介质①LT（白三烯）—晚期相（延缓相）强烈而持久收缩支气管平滑肌﹡②PGD2（前列腺素D2）：平滑肌收缩③PAF（血小板活化因子）：毛细血管扩张④细胞因子：TNF，IL-1、4、6、CSF，IL-5活性介质10.1.5常见的I型超敏反应性疾病•过敏性鼻炎，吸入植物花粉致敏引起，因此具有明显季节性和地区性。•临床表现主要在鼻、眼部和呼吸道。鼻粘膜苍白水肿、眼结膜充血等。Conjunctivitis（结膜炎）•支气管哮喘——气道狭窄性疾病。•小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、粘膜水肿、粘膜腺体分泌增加、粘液栓形成，因而气道变窄，胸闷、呼吸困难。Asthma（哮喘）•特应性皮炎，约70%有阳性家族史。血清IgE水平升高。以皮疹为主，剧烈瘙痒。进食后数分钟～1小时。舌咽肿、恶心、呕吐等。•鸡蛋、牛奶、鱼和坚果果仁等引起。(hives)荨麻疹Eczema（湿疹）10.1.6防治原则•避免接触变应原•切断或干扰某个环节，终止发病1、找出变应原2、皮肤试验3、特异性脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法4、药物治疗10.2.1II型超敏反应的概念由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应10.2.2发生机制（一）抗原1.细胞固有抗原如血型抗原（ABO、Rh）、HLA抗原、肺/肾基底膜抗原2．感染：微生物特别是病毒感染可致自身细胞或组织抗原的抗原性改变，机体将它们视为外来异物发生免疫应答；3．药物：多数药物为半抗原，可吸附在血细胞表面，成为新抗原被免疫系统识别；4.外源性抗原与正常组织细胞之间有共同抗原。（二）抗体介导II型超敏反应的抗体主要属IgG1、IgG2、IgG3和IgM类。（三）抗体引起靶细胞或组织损伤的主要机制1．补体介导的细胞溶解MAC；C3a、C5a（炎症细胞如中粒的募集和活化）；2．覆盖有抗体的靶细胞被吞噬（调理作用）；Ag-Ab-FcR-MΦ或IC-3b-3bR-MΦIC-3b-3bR-红细胞（免疫黏附）3．ADCC；Ag-Ab-FcγR-Mφ、NK、N等非吞噬性杀伤靶细胞4．抗细胞表面受体导致靶细胞功能紊乱（亢进／抑制）。抗细胞表面受体10.2.3常见的II型超敏反应性疾病（一）同种不同个体间的II型超敏反应1．输血反应：血型不合引起•溶血性——多见ＡＢＯ不合的输血•非溶血性——ＡＢＯ同型ＨＬＡ异型的多次反复输血2．新生儿溶血症：•母婴Ｒｈ血型不合（母Rh-／胎儿Rh+）母由于输血、流产、分娩等原因接受过Rh＋刺激新生儿溶血症（二）自身免疫性II型超敏反应•自身免疫性溶血贫血：甲基多巴药物或某些病毒使红细胞膜表面成分发生改变，从而刺激产生抗红细胞抗体。（三）抗交叉反应性抗原的抗体所致的疾病抗膜性肾小球肾炎（肾毒性)溶血性链球菌×肾小球基底膜（四）II型药物过敏性血细胞减少症药物（青霉素、磺胺）为半抗原，结合于血液有形成分的表面则成为细胞-药物复合物并导致细胞毒抗体的产生，引起药物性溶血性贫血。（五）抗受体病甲状腺功能亢进:LATS（抗TSHR的自身抗体）与TSHR长期结合导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素。10.3.1III型超敏反应的概念中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身的血管基底膜或组织间隙，激活补体和在血小板、嗜碱、中性粒参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒浸润为主的炎症反应和组织损伤。10.3.2III型超敏反应的发病机制（一）抗原内源性：类风湿关节炎的变性IgG，系统性红斑狼疮的核抗原。外源性：持续的M、寄生虫感染；大剂量的抗血清；长期服用的药物。（二）影响免疫复合物沉积的因素1.抗原在体内长期滞留（如大量异种血清）2.抗原略多于抗体-中等大小的可溶性免疫复合物抗原抗体过剩时——小的IC。抗原抗体比例适当——大的IC。3．循环免疫复合物大小：分子量约100万左右的中等大小的可溶性免疫复合物易于沉积在组织中。抗原+抗体抗原抗体复合物大分子的免疫复合物易被吞噬细胞清除小分子的免疫复合物不沉淀、易被肾滤过排出中等大小免疫复合物存在于循环，可能沉淀4．解剖和血流动力学因素（决定沉积部位）毛细血管丰富，血流缓慢，流体静压高的肾小球基底膜和关节滑膜等。5．炎症介质的作用：炎症细胞与免疫复合物结合在局部分泌血管活性胺等介质，使血管内皮细胞的间距增大而增加了免疫复合物在血管壁的沉积。局部解剖和血液动力学因素的作用免疫复合物易于沉积血压较高的毛细血管迂回处肾小球基底膜和关节滑膜血管活性胺类物质的作用免疫复合物结合血小板FcR组胺类炎性介质激活补体C3a/C5a，C3b使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入血小板活化III型超敏反应的发病机制（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1.补体的作用2.中性粒细胞3.血小板的作用产生过敏毒素（C3a/C5a），使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，渗出增加，水肿；吸引中性粒细胞局部中性粒细胞聚集，吞噬免疫复合物；释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿等改变；激活凝血系统，形成血栓，出血、坏死。10.3.3常见的III型超敏反应性疾病（一）局部形成的免疫复合物所致的炎症损伤Arthus反应:用马血清皮内免疫家兔几周后，再次重复注射同样血清后在注射局部出现红肿反应，3～6小时反应达高峰。红肿程度随注射次数增加而加重，注射5～6次后，局部出现缺血性坏死。Arthusreaction（二）循环免疫复合物所致的疾病（全身性）血清病：由循环免疫复合物（抗血清与抗血清抗体）引起的全身的Ⅲ型超敏反应性疾病。•用马抗白喉或破伤风类毒素的抗血清被动免疫时发生。•病人在注射后7～10天出现发热、全身荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛。主要因注射异种动物血清所致，故称为血清病。原因：抗原初次、大量抗体+存留抗原→中等免疫复合物1-2周发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿血清病皮疹全身荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛第四节Ⅳ型超敏反应•由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。•反应发生迟缓，再次接触抗原后18-24h后发生，48-72h达高峰，故称为迟发型。释放溶酶体酶抗原1.胞内寄生物：如胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫2.细胞性抗原：如肿瘤细胞、移植抗原T淋巴细胞（CD4+TH1、CD8+TH2）1.致敏T形成2.致敏T引起炎症反应和细胞毒作用CD4+TH1：CD8+TC：释放穿孔素、颗粒酶等特异性杀死靶细胞；诱导靶细胞表达凋亡分子（Fas）与T