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组胺和抗组胺药掌握H1受体和H2受体阻断药熟悉组胺的生理作用组胺受体的分类、分布及其效应组胺（Histamine）体内自体活性物质。体内组胺来自于组氨酸脱羧基生成；药用组胺则是人工合成，由咪唑环和乙基胺侧链组成。主要在皮肤黏膜局部的肥大细胞、血液中嗜碱性细胞内合成、贮存和释放。通过组胺受体发挥作用，广泛参与胃酸分泌、过敏反应、炎症和免疫调节等。组胺及其类似物无临床应用价值，但其受体拮抗剂（抗组胺药）则广泛应用于皮肤黏膜的过敏反应等。组胺受体的分类、分布和功能嗜酸性、嗜中性细胞和CD4T细胞调节血细胞和细胞因子生成觉醒反应中枢收缩加强、心率加快扩张心室、窦房结血管减弱心肌收缩力、传导减慢心房、房室结调节皮肤黏膜过敏反应，包括血管扩张、通透性增加渗出增加、局部水肿皮肤血管、毛细血管胃酸分泌胃壁细胞H2调节递质和肽类物质释放中枢与外周神经末梢H3收缩支气管平滑肌、胃肠平滑肌、子宫平滑肌H1效应分布受体H4第一节H1受体阻断药按是否具有中枢镇静作用，H1受体阻断药分为第一代和第二代药物。第一代：苯海拉明Diphenhydramine，苯那君异丙嗪Promethazine，非那根曲吡那敏Pyribenzamine，扑敏宁氯苯那敏Chlorpheniramine，扑尔敏第二代：西替利嗪Cetirizine，仙特敏氯雷他定Loratadine,阿司咪唑Astemizole，息斯敏阿伐斯汀Acrivastine，新敏乐第一代具有强弱不等的中枢镇静作用第二代不具有中枢镇静作用【体内过程】口服吸收良好，2~3h血药浓度达高峰。第一代药效持续4~6h，第二代药效持续12h以上。第一代易进入中枢，具有中枢镇静作用。大部分经肝微粒体酶代谢，经肾排泄。第二代不易进入中枢。阿司咪唑、特非拉丁经肝微粒体酶代谢后方能发挥作用，原形药无作用，但能导致严重的尖端扭转型心律失常。已撤市。第二代药物西替利嗪、氯雷他定，分别是羟嗪和特非拉定的活性代谢物，无致心律失常作用。【药理作用】抗H1受体作用抗乙酰胆碱能M受体作用抗肾上腺素能a1受体作用局部麻醉作用竞争性抑制H1受体的作用：①完全对抗组胺收缩胃肠和支气管平滑肌的作用；②大部分对抗其扩血管及增加毛细血管通透性的作用—皮肤黏膜水肿、发痒、荨麻疹等症状；③仅部分对抗组胺所致的降压和心脏作用。第一代H1受体拮抗剂（苯海拉明和异丙嗪），具有较强的中枢和外周拮抗M受体作用（仿阿托品或东莨菪碱作用）：致口干、尿潴留、视力模糊、眼内压增高、肠道蠕动减弱、和中枢镇静作用。大剂量可致谵妄、躁动。苯海拉明止吐、防晕作用较强，咪唑斯汀治疗鼻塞效果明显。第二代无明显抗M受体作用。异丙嗪具有明显的a1受体阻断作用，敏感病人可致体位性低血压、鼻塞等。超高剂量苯海拉明和异丙嗪可阻断钠通道，产生局部麻醉作用。【临床应用】变态反应性疾病晕动病和耳性眩晕病的防治人工冬眠①H1受体阻断药作为首选药用于预防和治疗皮肤黏膜的变态反应性疾病。如花粉病、荨麻疹、过敏性鼻炎等，减轻过敏反应症状如血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。减轻血清病的水肿症状。②多赛平是三环类抗抑郁药，对伴有抑郁症的皮肤黏膜过敏反应患者疗效好。③对发热、关节痛无改善作用，支气管哮喘、过敏性休克等无效。①提前15~30分钟给予苯海拉明或异丙嗪预防晕动病效果良好。②苯海拉明与茶碱的复方制剂----茶苯海拉明是常用的抗晕动病药，可克服苯海拉明的中枢抑制的不良反应。③苯海拉明对耳性眩晕病（美尼尔综合征）效果良好。抗精神病药--氯丙嗪镇痛药------哌替啶“人工冬眠”抗组胺药----异丙嗪使患者深睡、体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，对缺氧耐受力增强。减轻机体对伤害性刺激的反应。【不良反应】CNS反应：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。消化道反应：口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血第二节H2受体阻断药H2受体阻断药主要用于消化性溃疡的治疗代表药：西咪替丁（Cimetidine）雷尼替丁（Ranitidine）法莫替丁（Famotidine）尼扎替丁（Nizatidine）罗沙替丁（Roxatidine）【药理作用】竞争性抑制胃粘膜壁细胞H2受体，减少因进食、组胺、胃泌素和迷走神经兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌。对夜间基础胃酸分泌的抑制作用最强。因减少夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡有愈合作用。【临床应用】胃、十二指肠溃疡无并发症的胃-食道反流症应激性溃疡的预防*该类药物口服吸收迅速，半衰期1~4h，但药效可持续6~8h。原形和代谢物经肾排泄，肝、肾功能不良者，应调整剂量。西咪替丁明显抑制肝药酶活性，可减弱其他经肝代谢药物如华法林、苯妥英钠等的代谢。胰岛素和口服降糖药掌握胰岛素的作用、机制、应用和不良反应掌握磺酰脲类作用、作用机制和不良反应熟悉双胍类药物的作用和应用引言—血糖调控血浆葡萄糖（血糖）水平受胰岛素、胰高血糖素等激素的调控。简言之，胰岛素降低血糖，胰高血糖素等升高血糖，使机体血糖维持动态平衡。血糖水平的调节引言—糖尿病糖尿病（Diabetesmellitus）是一组以血浆葡萄糖（血糖）水平升高为特征的代谢性疾病群。血糖升高因胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷所致。血糖浓度升高，超过肾糖阈（180mg/100ml）时，葡萄糖从尿排出。糖尿病临床症状三多----多饮、多食、多尿一少----体重减少并发症急性严重代谢紊乱感染性并发症慢性并发症大血管病变如心、脑血管疾病小血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变神经系统并发症CNS并发症如脑卒中等PNS病变如疼痛、麻木、运动神经损害等糖尿病足等等分型胰岛素依赖型糖尿病，1型非胰岛素依赖型糖尿病，2型其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病酮症酸中毒正常胰岛的反应I型糖尿病II型糖尿病治疗原则：以控制血糖为核心，积极防治并发症。不能治愈，但能控制，综合治疗。除饮食控制、体育锻炼外，主要采用胰岛素和口服降糖药。新近发展：胰岛素增敏药餐时血糖调节药胰岛细胞移植糖尿病的治疗第一节胰岛素胰岛素的分泌胰岛素分泌的调控胰岛素的生理、药理作用胰岛素的作用机制胰岛素的临床应用胰岛素的不良反应胰岛素的分泌胰岛素的分泌胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。α细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；β细胞约占60%，分泌胰岛素。δ细胞数量较少，分泌生长抑素。胰岛素（insulin）是小分子酸性蛋白质，由51个氨基酸残基构成两条多肽链（A链—21aa、B链—30aa），其间再通过两个二硫键相联，人胰岛素分子量为56KD，由胰岛素原裂解C肽得来。药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的牛结晶胰岛素，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位丙氨酸替换成苏氨酸而获得人胰岛素。胰岛素的来源和化学人胰岛素原的氨基酸排列猪胰岛素氨基酸排列人胰岛素氨基酸排列葡萄糖转运体(GLUT2)和葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力较低，激活GLUT2的葡萄糖浓度为5mmol/L，当血糖水平超过餐后水平，葡萄糖可被快速转运进入b细胞，葡萄糖激酶可启动糖酵解，该酶对血糖变化最敏感范围为4～6mmol/L。胰岛素分泌的离子调控血糖浓度增加至5.5mmol/L时GLUT-2和葡萄糖激酶可被激活，有氧糖酵解ATP/ADP比值升高，产生的ATP可以抑制KATP通道，减少K+外流，使细胞膜去极化，激活电压依赖性的Ca2+通道，促进胰岛素的释放。胰岛素分泌的离子调控当血糖水平降至5mmol/L以下，经GLUT2转运进入β细胞的葡萄糖减少，GLUT2活性的降低导致葡萄糖激酶活性降低，有氧糖酵解速率和ATP产生减少，ATP对KATP通道的抑制作用解除，膜电位恢复到静息状态，Ca2+通道关闭，胰岛素释放减少。胰岛素分泌的离子调控代谢作用（1）糖代谢（2）脂肪代谢胰岛素的药理作用降低血糖：①促进葡萄糖摄取、利用②促进糖原合成和储存③促进葡萄糖的氧化酵解④抑制糖原分解和异生促进脂肪合成和贮存①促进脂肪合成、抑制分解，减少游离脂肪酸和酮体生成②抑制脂肪酶，脂肪分解减慢③增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成、贮存代谢作用（3）蛋白质代谢（4）钾离子转运胰岛素的药理作用胰岛素对于蛋白质代谢非常重要。它可以促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质分解。与生长素有协同作用。激活Na+-K+-ATP酶，促进K+内流，增加细胞内的K+浓度，降低血钾。促生长作用其他作用胰岛素的药理作用①胰岛素的结构域胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor,IGF）相似，胰岛素可与IGF受体结合，发挥促生长作用。②胰岛素促生长作用还与其促进蛋白质及脂肪的合成有关。胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。胰岛素的作用机制通过胰岛素受体发挥作用胰岛素受体是由2个α亚单位和2个β亚单位经二硫键连接组成的大分子蛋白复合物。α亚单位由719个氨基酸残基组成，分子量135KD，完全裸露在细胞外，是受体识别、结合胰岛素的主要部位；β亚单位由620个氨基酸残基组成，分子量为90KD，是一种跨膜蛋白，其胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。胰岛素受体胰岛素与受体α亚单位结合后迅速激活β亚单位酪氨酸蛋白激酶活性，β亚单位发生自身磷酸化，进一步使胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基发生磷酸化。由此启动细胞内其他活性蛋白发生磷酸化连锁反应，进而产生生物效应。如：使葡萄糖转运蛋白（glucosetransporter）从细胞内转位刀细胞膜，增强对葡萄糖的转运等，使葡萄糖摄取、利用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。胰岛素与其受体的亲和力受激素类物质影响。糖皮质激素降低亲和力，生长激素则轻度增加亲和力。胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长起效快，可用于重症患者抢救。胰岛素的体内过程普通胰岛素作用持续时间短，为了延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液的pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注。胰岛素制剂分类药物注射途径作用时间（h）给药时间开始高峰维持短效正规胰岛素静脉立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白锌胰岛素皮下2~46~1012~18长效精蛋白锌胰岛素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，1次/日胰岛素制剂及作用时间1.糖尿病（对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效）胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主要用于：①胰岛素依赖型（I型）糖尿病人；②口服降糖药未能良好控制的II型糖尿病及重度II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）；③糖尿病人合重症感染、甲状腺功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况；④糖尿病酮症酸中毒或高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时。胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用2.细胞内缺钾将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为GIK）可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常。4.治疗某些精神分裂症用大剂量胰岛素使精神病人产生短暂的低血糖昏迷3.能量合剂胰岛素与ATP及辅酶A组成能量合剂用于急性肝炎、肝硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗1.低血糖症：胰岛素过量所致，是最重要，也是最常见的不良反应。胰岛素用量过大、未按时进食或运动量过大所致。饥饿、出汗、心悸、焦虑、震颤等，严重者出现低血糖性休克，需及时抢救。及时补充葡萄糖纠正。注意鉴别诊断低血糖昏迷、酮症