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HBV研究的常用动物模型王宝菊2010年10月15日HBV的特点•HBV具有顽强的抵抗力•HBV具有肝脏嗜性•HBV具有严格的种属特性：仅人和黑猩猩能感染HBV黑猩猩HBV感染模型•目前唯一的HBV自然感染的动物模型•HLA-I类分子和HBV的CTL多肽表位与人有重叠，可用于研究HBV感染的CTL应答•价格昂贵、存在伦理学限制MuchmoreEA.ImmunolRev.2001Oct;183:86-93.树鼩HBV感染模型•树鼩（Tupaiabelangeri）与松鼠大小相似，但与灵长类动物亲缘关系很近。•树鼩可被HBV感染，但感染率很低。WeizsäckerF,KöckJ,MacNellyS,RenS,BlumHE,NassalM.MethodsMolMed.2004;96:153-61.WalterE,KeistR,NiederöstB,PultI,BlumHE.Hepatology.1996Jul;24(1):1-5.HBV转基因小鼠模型•已有含有全拷贝HBV基因的转基因小鼠，在肝细胞内可以有效的完成HBV的生活周期•免疫系统背景清楚可用于研究HBV感染时的病毒清除机制和免疫损伤机制•HBV基因组整合至染色体，非自然感染，肝内不能产生cccDNAChisariFV.CurrTopMicrobiolImmunol.1996;206:149-73.高压水注射HBV感染小鼠模型•转染动物只需要质粒DNA，特别适合研究HBV变异株的生物学特性•利用pAAV-HBV1.2质粒，选择C57BL/6小鼠可建立HBV持续性“感染”•检测到针对HBV的免疫应答，可用于研究HBV感染的免疫调节•研究HBV感染中天然免疫的作用（如ISG15）高压水注射小鼠模型相关文献•HydrodynamicinjectionofviralDNA:amousemodelofacutehepatitisBvirusinfection.YangPL,AlthageA,ChungJ,ChisariFV.ProcNatlAcadSciUSA.2002Oct15;99(21):13825-30.•AnimmunocompetentmousemodelforthetoleranceofhumanchronichepatitisBvirusinfection.HuangLR,WuHL,ChenPJ,ChenDS.ProcNatlAcadSciUSA.2006Nov21;103(47):17862-7.•ImmuneeffectorsrequiredforhepatitisBvirusclearance.YangPL,AlthageA,ChungJ,MaierH,WielandS,IsogawaM,ChisariFV.ProcNatlAcadSciUSA.2010Jan12;107(2):798-802.Epub2009Dec22.PubMedPMID:20080755;PubMedCentralPMCID:PMC2818933.•HepatitisBviruscoreantigendeterminesviralpersistenceinaC57BL/6mousemodel.LinYJ,HuangLR,YangHC,TzengHT,HsuPN,WuHL,ChenPJ,ChenDS.ProcNatlAcadSciUSA.2010May18;107(20):9340-5.Epub2010May3.PubMedPMID:20439715;PubMedCentralPMCID:PMC2889105.嵌合小鼠HBV感染模型•采用各种手段将人肝组织移植至免疫缺陷小鼠•移植后的人肝组织能支持HBV复制，可用于研究抗HBV药物•可用于研究HBV感染的免疫应答和评估治疗性疫苗IlanE,BurakovaT,DaganS,et.al.Hepatology.1999Feb;29(2):553-62.嗜肝DNA病毒及其家族成员•嗜肝病毒（Hepadnaviridae）是一组具有肝脏嗜性的DNA病毒，在病毒粒子的大小、形态和结构以及基因组的大小、结构等方面非常近似，1991年国际病毒分类委员会（ICTV）命名。•依据病毒颗粒、病毒基因的细微差别和病毒蛋白抗原性的差异，嗜肝病毒科又可分为两属，正类嗜肝病毒属（orthohepadnavirus，哺乳动物的）和禽类嗜肝病毒属（avihepadnavirus）•正类嗜肝病毒：HBV、WMHBV、OHV、GHV、WHV、GSHV、ASHV•禽类嗜肝病毒：DHBV、HHBV、RGHV、SGHBV、STHBVDHBV感染的家鸭模型•研究嗜肝病毒细胞表面受体、HBV复制周期和基因突变•研究病毒持续存在和病毒清除的机制以及筛选新的抗病毒药物•禽类与人的亲源关系较远，影响研究结果的实际应用土拨鼠模型•WHV在病毒形态、基因组结构、复制周期等方面与HBV十分类似•WHV感染后的自然经过如慢性化、HCC等与HBV类似•土拨鼠模型已被用于研究：1.嗜肝病毒感染的发病机制2.评价新的预防性和治疗性疫苗3.抗病毒药物筛选4.WHV感染的T细胞应答土拨鼠模型在抗病毒药物评价中的应用AntimicrobAgentsChemother.2009Sep;53(9):3803-14.MIV-20EntacavirAntimicrobAgentsChemother.1998Dec;42(12):3209-17.利用土拨鼠模型进行HBV研究的主要研究小组•Cornelluniversity/Tennant,BudC.,StephanMenne•GeorgetownUniversity/PaulJ.Cote•Duisburg-EssenUniversity/MichealRoggendorf,MengjiLu•MemorialUniversity/ThomasI.Michalak土拨鼠WHV感染模型相关文献•RoggendorfM,YangD,LuM.Thewoodchuck:amodelfortherapeuticvaccinationagainsthepadnaviralinfection.PatholBiol(Paris).2010Aug;58(4):308-14.•KulkarniK,JacobsonIM,TennantBC.TheroleofthewoodchuckmodelinthetreatmentofhepatitisBvirusinfection.ClinLiverDis.2007Nov;11(4):707-25•RoggendorfM,SchulteI,XuY,LuM.TherapeuticvaccinationinchronichepatitisB:preclinicalstudiesinthewoodchuckmodel.JViralHepat.2007Nov;14Suppl1:51-7.•LuM,MenneS,YangD,XuY,RoggendorfM.ImmunomodulationasanoptionforthetreatmentofchronichepatitisBvirusinfection:preclinicalstudiesinthewoodchuckmodel.ExpertOpinInvestigDrugs.2007Jun;16(6):787-801.•MenneS,CotePJ.ThewoodchuckasananimalmodelforpathogenesisandtherapyofchronichepatitisBvirusinfection.WorldJGastroenterol.2007Jan7;13(1):104-24.•TennantBC,GerinJL.ThewoodchuckmodelofhepatitisBvirusinfection.ILARJ.2001;42(2):89-102.Review.PubMedPMID:11406711.中国旱獭WHV感染模型在中国，旱獭分布于西北地区，主要有四种：1.M.himalayana,2.M.caudata,3.M.baibacina,4.M.sibiricaWeeksWHcAb(%inhibition)WHsAg(OD450)WHVDNA(copies/ml)0.00.20.40.60.81.0024681012141.0E+041.0E+061.0E+081.0E+101.0E+12024681012140204060801000246810121412433.3kbMH+MH-WMH+MH-WWHsAgWHcAgChinesewoodchucksweresusceptibletoWHVinfectionWHVreplicationintermediatesanti-WHc,WHsAgandWHVDNAinserumWHsAg,WHcAgandhistologicalchangesinliverJGenVirol.2011;92(Pt3):681-91.旱獭WHV感染模型在抗病毒治疗中的应用HBV研究常用的动物模型•灵长动物HBV感染模型黑猩猩HBV感染模型•小鼠模型转基因小鼠模型嵌合小鼠模型高压水注射小鼠模型•嗜肝病毒感染的动物模型鸭DHBV感染模型土拨鼠WHV感染模型旱獭WHV感染模型旱獭模型组近年来参与的课题•乙肝病毒感染动物模型-中国旱獭的研究(30271170)自然科学基金•乙肝病毒遗传学特征及其致病和致癌相关性研究（2005CB522901）973项目•乙型病毒性肝炎病毒感染模型（2008ZX10002011）十一五国家重大科技专项•HBV细胞和动物模型的建立和应用（2012ZX10004503）十二五国家科技重大专项•病毒与免疫细胞的相互作用与机理的联合研究（S2011GR0448、2011DFA31030）国际科技合作项目旱獭模型组的主要研究内容•早期应用抗病毒药物及DNA疫苗对HBV感染的影响(朱珍妮）•利用大鼠和旱獭评价核苷类似物线粒体毒性（朱彬）•旱獭WHV慢性感染模型的建立•旱獭模型的优化及相关检测方法的建立或完善•利用小鼠模型研究免疫抑制剂对HBV感染的影响(王俊忠、黄顺梅）•应用小鼠模型研究Treg在HBV感染中的作用•应用免疫抑制剂诱导的HBV持续复制模型评价因免疫抑制诱导HBV复发的治疗方案欢迎加入！