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新生儿巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染是由人类巨细胞病毒(HCMV)引起的人类感染性疾病。不同国家及不同经济状况感染率不同。美国HCMV抗体阳性率:新生儿1％3-10岁3%~6.2%青年人10%~15%中上阶层成年人40%~60%下层人群80%发展中国家HCMV抗体阳性率:3岁以下80%成年人群≈100%我国：孕妇抗体阳性率≈95%脐血抗CMVIgM阳性率0.6％～8.5％尿CMVDNA阳性率6.5％～27.3％明显高于发达国家。先天性感染者死亡率平均为37.3%～47.9%；肺炎、黄疸、溶血性贫血、先心病较常见;新生儿间质性肺炎中有40%CMV抗原或抗体阳性;乳儿肝炎综合征中有48.1%～78.3%有CMV感染的证据。孕妇HCMV感染有30％～40％的可能传给胎儿。一旦侵入体内，将长期或终身存在于体内。大多数免疫正常的人体，常无明显临床症状，为亚临床状态。在亚临床状态下，孕妇仍可垂直传播给胎儿，对胎儿的生长发育造成严重危害．人类巨细胞病毒新生儿隐性感染率为84.2％，活产儿感染占1%~2％，绝大多数先天性感染的胎儿出生时为隐性感染，但在生后1～2年内约有10％～20％将发展成神经系统障碍后遗症。HCMV又称为涎病毒，属于疱疹病毒亚科，直径为200nm，由分子量约为150×106的线状双股DNA所组成。为人类疱疹病毒组中最大的一种病毒。HCMV感染特点为受感染细胞变大，核和胞浆内有包涵体，类似猫头鹰眼，过去称巨细胞包涵体病。因单纯疱疹病毒亦有相同的细胞反应，故在1960年Weller等于CID婴儿尿和肝脏中分离出病毒后，改名为巨细胞病毒。人类一生中的任何时期都可获得CMV的感染。原发感染后，患者可从身体各部位（尿、咽分泌物、阴道分泌物、粘液、乳汁、眼泪、血液等）排出病毒，持续数周、数月、数年，以后病毒逐渐潜伏，复燃常有潜伏病毒重新激活，再感染可由抗原不同的CMV所致。新生儿HCMV感染的危险因素1、HCMV感染与社会经济状况，地理位置，怀孕年龄，文化背景及生育胎产次等有关。经济条件差，文化程度低，胎产次多，HCMV发病率高．2、HCMV属性传播疾病，有资料表明，性活动频繁是先天性HCMV感染的重要因素。宫颈HCMV感染与性活动有关，较小年龄开始性生活，较多的性伴侣，为孕妇HCMV感染的危险因素。有学者调查表明，性病门诊的病人HCMV-IgM阳性较非性病门诊病人的高。3、孕妇IgM阳性率随年龄的增大而上升。4、孕妇有病理性生产史者(早、活、死产)胎儿宫内感染危险率比正常生产史者高6.25倍。HCMV感染在孕初期对胎儿损伤程度尤其严重。它能破坏胎绒毛组织，导致流产、死产。若破坏不严重，胎儿存活下来，病毒以损伤中枢神经系统为突出，可引起智力发育不全、小头畸形、脑水肿、听力障碍等先天畸形，严重影响出生人口素质。新生儿HCMV感染的传播途径：宫内感染产道感染母乳传播1、宫内感染HCMV通过胎盘经血流或宫颈逆行感染胎儿为宫内感染(称先天性感染)。经胎盘血流感染指孕母HCMV原发感染后，产生病毒血症，孕母的淋巴细胞将病毒带至胎盘，使胎儿血流中的接触细胞受染而感染胎儿。病毒也可经宫颈逆行感染宫内膜，通过感染宫内膜血管或感染胚胎间质或滋养层细胞使胎儿受染。脐血HCMV-IgM检测阳性率4.6％，仅5％—11％在新生儿期和婴儿早期出现巨细胞包涵体病的临床表现。2、产道感染分娩过程中吸入母产道内HCMV污染的分泌物。隐性感染的孕妇，妊娠期可能因体内激素水平和生理上变化，HCMV可被激活，且排毒随孕周的增长而增加。多数表现为亚临床型，有症状者在新生儿后期或生后数月内出现症状较轻的CID，生后一般3—12周开始从尿中排毒。脐血HCMV-IgM阴性，婴儿血清HCMV-IgM阳转，可与先天性感染鉴别。3、母乳传播为生活第一年内获得性HCMV感染的重要来源之一。血清HCMV抗体阳性的妇女，产后身体多部位可发生HCMV活化，乳腺是最常见的部位．HCMV在乳腺的活化高峰在产后2～12周，排毒时间最少持续2～6个月或更长。Hayes等报道HCMV感染的妇女乳汁排毒率为27％～70％。经母乳感染的婴儿，经过30～120天的潜伏期出现病毒尿，但多为亚临床感染。HCMV感染的发病机理HCMV(巨细胞病毒)感染可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降．HCMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响。1．对胸腺、脾脏的影响2．对免疫细胞的影响3．抗体有降低HCMV感染的毒力作用1．对胸腺、脾脏的影响实验室急性HCMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数减少，成年鼠感染HCMV后，88％胸腺可检出HCMV。HCMV感染致脾功能受影响，脾脏淋巴细胞对conA刺激的增殖下降，脾细胞产生的IL-2显著降低。2．对免疫细胞的影响HCMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。HCMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染HCMV，淋巴细胞在免疫反应中具有重要的调节功能和效应功能。HCMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。3．抗体有降低HCMV感染的毒力作用机体受HCMV的感染后，可出现多种抗体。乳汁、宫颈分泌物、唾液中尽管有特异性抗体出现，包括中和抗体。但仍能检出HCMV，说明抗体并不能阻止病毒扩散．胎儿从母体被动获得的抗体不能阻断经宫内，产道或乳汁传播的感染。研究证明，致死性HCMV攻击前，在小鼠腹腔或静脉注入0.2ml高效价抗HCMV球蛋白，可完全保护动物免于死亡。1个月后再用HCMV等二次攻击，动物仍全部存活，表明抗体有降低HCMV的毒力作用。初次感染后，HCMV将在宿主细胞中无限期存在成潜伏状态。可能累及多种组织器官，尸检提示肺、肝、胰、唾液腺、中枢神经系统及肠也可能是病毒潜伏场所。先天性感染的严重程度，与缺乏产生沉淀抗体的能力和T细胞对HCMV的应答有关。HCMV感染的分类1．根据病毒在宿主体内复制情况分为：1)产毒型感染或活动性感染病毒在宿主体内完成复制，并扩散。2)潜伏型感染或非产毒型感染HCMV进入宿主细胞后，没有子代病毒产生，也不引起宿主细胞病变，但受感染的细胞有HCMVDNA存在。2．根据感染的次序分为：1)原发感染：指初次感染．2)再发感染；指内源性潜伏病毒激活或再次感染外源性不同的病毒株或再次感染更大剂量的同种病毒株。3．根据感染时间分为：1)先天性感染：指由HCMV感染的母亲所生育的子女出生14天内(含14天)证实有HCMV感染，是宫内感染所致。2)围生期感染：指由HCMV感染的母亲所生育的子女出生14天内没有HCMV感染，而于生后第3—12周内证实有HCMV感染，是婴儿于出生过程或吮吸母乳感染。3)生后感染或获得性感染：指在出生12周后才发现HCMV感染。4．根据临床征象分为：1)全身性感染：2)HCMV肝炎3)HCMV肺炎4)无症状性感染1)全身性感染：如HCMV损害宿主2个或2个以上器官，多见于先天性感染，过去所称的巨细胞包涵体病，多见黄疸、肝脾肿大、间质性肺炎、中枢神经系统异常如惊厥，肌无力或软瘫，、脑室钙化、视神经系统萎缩等眼部异常(斜视、视神经萎缩等)并见溶血、血小板减少、异常淋巴细胞增高等血液系统改变。2)HCMV肝炎婴儿肝炎综合征患儿中，48％—78％有HCMV感染证据，据观察HCMV感染婴儿肝脏病变发现1/5出现显性肝炎，而多数表现为亚临床型肝炎或单纯肝肿大伴质地异常，但HCMV引起的肝损害多能恢复。唯先天感染的HCMV性婴儿黄疸型肝炎病死率达20％，主要死因为肝功能衰竭及并发肺炎。3)HCMV肺炎呼吸道感染儿血清HCMV-IgM阳性率高达40％左右，鼻咽部排毒率为34％。临床多见间质性肺炎。4)无症状性感染，可有2种情况：a)．患儿症状、体征全无；b)．患儿无症状，却有受损器官的体征和或实验检查异常。后者又称亚临床型感染．后遗症与缺陷病先天性HCMV感染可引起小头畸形，腹股沟疝，胆道畸形，先心病，胆总管闭锁，胆囊缺如，多囊肾，巨结肠，脐疝，皮肤海绵状血管瘤等多种先天缺陷；并可遗留智力障碍，感觉神经性耳聋等后遗症，后者在围生期感染儿亦可见到。实验室诊断依据单靠临床表现不能诊断HCMV感染，从临床标本中分离出病毒，同时抗体呈出4倍以上增加或持续抗体滴度升高，将有助于诊断。1．脱落细胞检查2.病毒分离3．血清抗体检测4.DNA探针5．聚合酶链式反应(PCR)1．脱落细胞检查取新鲜晨尿或脑脊液沉渣作涂片，瑞氏、吉姆萨染色作光镜检查，受感染的细胞变大、核内有嗜酸性巨细胞包涵体，直径8～10µm，占核中央区的大部分，似猫头鹰眼。本法特异性高，但阳性率低，有时需多次采样才获得阳性结果。2．病毒分离最好用唾液、尿、血或组织，接种到人的成纤维细胞内繁殖和分离，细胞病变效应(CPE)在1天或数周后出现，经固定和HE染色后可观察到巨细胞，核内有内包涵体，核周晕圈及嗜酸性胞浆内包涵体，很象“猫头鹰眼”(owl'seye)亦可用单克隆或多克隆抗体的荧光染色等方法检查。3．血清抗体检测最常用的有补体结合试验(CF)、间接免疫荧光试验(IIF)、免疫酶试验(IEA)、间接血凝试验(IHA)和放射免疫试验(RIA)等检测HCMV-IgG和IgM抗体。a)抗HCMV-IgG：b)抗HCMV-IgMa)抗HCMV-IgG：①阳性结果表明HCMV感染，6个月内婴儿需除外胎传抗体。②从阴性转为阳性，表明原发感染。③双份血清抗体滴度呈≥4倍增高，可以表明产毒。④在严重免疫缺陷者，可出现假阴性。IgG分子小，可从母体通过胎盘传给胎儿，出生5—6个月时特异性IgG抗体仍很高，证明是胎儿本身的IgG抗体，母体被动的IgG抗体一般于生后数月(6--8周)内逐渐消失。b)抗HCMV-IgM①HCMV-IgM出现在感染早期，还常在3个月以内下降至非常低的水平，以后被IgG取代。所以1gM抗体的检出，可作为近期活动性感染诊断指标。如同时抗HCMV-IgG阴性，表明为原发性感染。②新生儿和幼小婴儿产生IgM的能力较弱，可出现假阴性。③受患儿体内高水平IgG和类风湿因子等干扰，实验结果可出现假阳性．当单份血清标本己确定既往有HCMV感染时，应当立即留血清标本，以及间隔2周、4周、8周再留血清标本，结合病毒分离可作原发感染诊断。4.DNA探针已广泛应用于检测HCMV，其中以32P标记的探针敏感性最高，对某些标本来说，杂交方法可能比病毒分离更敏感。5．聚合酶链式反应(PCR)PCR快速，简便，特异性和敏感性强，不受标本来源的限制可取体液，活检组织，亦可取石蜡标本，尤其是妊娠中期取羊水进行PCR检测．利用PCR法监测HCMV-IgM阳性及DNA，进行孕早期无创伤性产前诊断，降低异常儿出生。对孕妇HCMV-IgM及DNA阳性应进一步检测，孕妇羊水，脐血，如己证实HCMVIgM阳性应及时终止有感染致畸有危险的妊娠．如果均阳性，提示胎儿受感染，可视具体情况对胎儿进行严密监测直到分娩。胎儿分娩后，应常规检测，脐血查DNA,阳性则检查胎儿有无异常，无异常与阴性者追踪观察，长期随访。治疗药物选择更昔洛韦膦甲酸纳西多福韦阿昔洛韦(acyclovir),用于治疗CMV感染的效果不理想,主要用于其他疱疹病毒的治疗。免疫球蛋白对CMV感染的防治作用尚未得到证实。以上药物中以更昔洛韦最为常用，特别对防治听力损伤有一定的效果，治疗先天性CMV感染有严重中枢神经系统症状的新生儿有明确的优势。长时间的治疗可能会导致病毒耐药株的出现，表现为在连续治疗的过程中,CMV的拷贝数会出现先降后升的情况,此时可用其他药物进行替代治疗,并继续监测CMV的拷贝数。更昔洛韦(丙氧鸟苷)：96年国内上市。无环脱氧鸟嘌岭核苷同工异质体，经磷酸化后可竞争性抑制HCMV-DNA多聚酶，对病毒DNA聚合酶的亲和力高于正常细胞15％，且能插入病毒DNA中，终止其复制与转录。因此疗效高，副作用小且不易产生耐药性，直接渗入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长，是目前唯一治疗HCMV最有效的药物。用法：胎龄＞32周，出生体重＞1200g新生儿