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第9章d-α-生育酚的生产工艺原理1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工艺⊙转型反应工艺原理及其过程⊙精制工艺内容5⊙副产物的综合利用与溶剂的回收第一节概述背景介绍VE(生育酚)OCH3CH3HOH3CCH3CH3HCH3HCH3CH3α-生育酚β-生育酚通常所称的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。一共八种同系物。它们都是苯并二氢吡喃醇，即色满醇的衍生物。OCH3CH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3VE(生育酚)OCH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3H3COCH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3γ-生育酚δ-生育酚VE(生育三烯酚)OCH3CH3HOH3CCH3CH3HCH3HCH3CH3OCH3CH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3α-生育三烯酚β-生育三烯酚OCH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3H3COCH3HOCH3CH3HCH3HCH3CH3VE(生育三烯酚)γ-生育三烯酚δ-生育三烯酚一、结构特征与生物活性1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-α-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。二、VE的生理作用与应用1、VE的生理作用化妆品药品食品·心脑血管·肿瘤·内分泌·妇女疾病·抗氧化剂·食品添加剂·美容护肤·预防衰老2、VE的应用三、生育酚的提取方法1、生育酚的分布与来源2、提取工艺脱臭馏出物食用油精炼提取方法混合生育酚转型反应α-生育酚立体构型保持生物活性保持精制提纯1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工艺⊙转型反应工艺原理及其过程⊙精制工艺内容5⊙副产物的综合利用与溶剂的回收第二节混合生育酚的提取工艺1、溶剂萃取法（1）工艺原理植物油脱臭馏出物生育酚脂肪酸甘油酯甾醇热的石油醚溶解用甲醇进行萃取分液石油醚层甲醇层冷却过滤析晶甾醇和游离脂肪酸滤液蒸馏混合生育酚（2）工艺流程（3）工艺评价①该方法的优点是什么？②该方法的缺点是什么？化学预处理法酯化法皂化法络合法酶法生育酚的提取工艺2、化学预处理法（1）酯化法脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。（2）皂化法在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。（3）络合法脱臭馏出物加尿素乙醇游离酸-尿素络合物加水水相油相尿素脂肪酸回收循环使用除去大量的脂肪酸！（4）酶法①工艺原理②工艺评价3、蒸馏法（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）（2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的含量。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。4、吸附和离子交换法酯化—蒸馏法处理后的物料含生育酚52.6%正己烷溶解加入硅胶生育酚吸附在硅胶上加乙醇解吸生育酚粗提物蒸出乙醇生育酚浓缩物纯度98%，回收率92%常用的吸附剂有：硅胶活性炭活性氧化铝讨论：它们的吸附原理？菜籽油脱臭馏出物150g含生育酚5.6%甲酯化反应甲酯化产物强碱性离子交换柱乙酸-甲苯解吸生育酚产品回收率73.6%讨论：1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？2）为何要对馏出物进行甲酯化？5、层析法6、超临界萃取法实例分析：1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工艺⊙转型反应工艺原理及其过程⊙精制工艺内容5⊙副产物的综合利用与溶剂的回收第三节非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程OCH3CH3HOH3CCH3CH3HCH3HCH3CH357将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚卤甲基化1一、转型方法及其选择胺甲基化2羟甲基化3方法1：卤甲基化第一步：氯甲基化第二步：克莱门森还原一勺烩法方法2：胺甲基化Mannich反应方法3：羟甲基化羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，收率也比较高，可以达到90%以上是国内外主要采用的生产路线。1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工艺⊙转型反应工艺原理及其过程⊙精制工艺内容5⊙副产物的综合利用与溶剂的回收第四节精制工艺一、液固制备色谱体系的理论基础1、色谱装置的大小分类1）分析规模制备色谱2）实验室规模制备色谱3）大型工业色谱建立在实验室分析仪器之上色谱柱在超负荷条件下工作2、相平衡常数1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各组分在固定相中的保留能力。2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。3、进样量制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。1）对峰形的影响2）对分离度的影响①热力学平衡容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及温度条件②动力学因素在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系1）分析型液相色谱分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。2）制备色谱进样量大，同时损失了分离度和分离速度。二、固定相和流动相的选择1、固定相的选择硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。2、流动相的选择(1)溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力）(2)薄层层析色谱薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。三、精制工艺参数及其优化1、温度（不一定能提高分离效果？）随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响保留因子(k)和选择性(α)。温度的变化因素能够提高或降低分辨率(其实这也是色谱分析最关心的问题)。保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(lnk与1/T，T以绝对温度计量)；换句话说，α值会变化。另外温度增加会使低k值的色谱峰出峰更快,甚至接近在无保留物质t0附近出来,导致很难进行定量分析。七种镇痛药在柱温20-90°C的分离情况。从中可以发现许多特点。1）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，意味温度升高利于分离效果。2）镇痛药之一的水杨酸在峰5，6之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在20-40度时，该物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变化。在中间的30℃时，水杨酸和第6号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于40度会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。2、流速1)对分离度的影响洗脱液的流速也会影响层析分离效果,洗脱速度通常要保持恒定.一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好,但洗脱速度过慢会造成分离时间长,样品扩散,谱峰变宽,分辨率降低等副作用,所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度.2)对最大进样量的影响Vm=0.31-0.039U3)对操作周期的影响操作周期是床层高度、流速和进料量的函数。4)对生产能力的影响空塔流速大于2cm/min时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更高要求。1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工艺⊙转型反应工艺原理及其过程⊙精制工艺内容5⊙副产物的综合利用与溶剂的回收第5节副产物的综合利用与溶剂的回收一、副产物的综合利用甾醇脂肪酸生育酚甲醇甲酯化蒸馏物料溶于乙醇冷却析出晶体真空干燥混合甾醇收率在90%以上甾醇是合成甾体类药物的重要原料，具有很高的经济价值。甾醇脂肪酸生育酚甲醇甲酯化蒸馏脂肪酸甲酯加氢还原脂肪醇表面活性剂等精细化工产品脂肪醇是重要的化工原料。二、溶剂的回收生产过程中使用的溶剂的回收方法有哪些？OOHOHOHO课后练习题：第十章芦氟沙星的生产工艺原理学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第一节概述一、芦氟沙星的简介芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用度高三、喹诺酮类药物的发展历史NNNNOCOOHC2H51、作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G-）学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第二节合成路线及其选择合成线路分析：一、合成路线1（一）卤代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺为原料反应机理分析1路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料路线1：评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）路线2：评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？？PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。二、合成路线2结论：学习内容概述1256合成路线及其选择