21[1].离子通道概论及钙通道阻滞药--ym

1Chapter21离子通道概论及钙通道阻滞药IntroductiontoIonChannels&CalciumChannelBlockers2第一节离子通道概论位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控；Na+，K+，Ca2+，Cl-等状态：静息，激活，失活3一、离子通道研究简史Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定4ErwinNeherBertSakmann◎1976-1981开创膜片钳技术◎1991诺贝尔生理或医学奖Patchclamp5Patch-clamp(膜片钳)技术K+Ca2+Na+++-电极电极--6二、离子通道的特性(1)选择性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道,Ca2+通道(2)门控性（gating）化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化8三、离子通道分类（一）根据激活的方式分类：1、电压门控离子通道(voltagegatedchannels)Voltage-dependent；Time-dependent2、化学门控离子通道(ligandgatedchannels)递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启（二）根据选择通透的离子分类钠通道、钙通道、钾通道、氯通道91、钠通道(sodiumchannels)均为电压门控离子通道。已克隆9种基因功能：维持细胞膜兴奋性及传导性位置：心脏、神经、肌肉细胞特征：①电压依赖性②激活、失活速度快③有特异性激动剂和阻滞剂102、钙通道(calciumchannels)1、电压门控性：LTNPQR亚型已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种是外钙内流的主要途径2、受体调控性：IP3Rs，RyRs存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→通道开放→内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道113、钾通道(potassiumchannels)分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等2、钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等3、内向整流钾通道：IK1等4、配体敏感钾通道：KATP，KAch等功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性12分布：兴奋性细胞膜非兴奋性细胞膜：如肥大细胞细胞器质膜：溶酶体、线粒体9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体(GABA-R)属配体门控Cl-通道，分布在CNS4、氯通道(chloridechannels)GABA与GABAA受体结合→氯通道开放→Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制ScienceVol280,April1998ABC14四、离子通道的生理功能1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2、介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联3、调节血管平滑肌的舒缩活动4、参与细胞跨膜信号转导过程5、维持细胞正常形态和功能完整性15第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：1、局麻药：普鲁卡因2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平3、抗心律失常药：奎尼丁16二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药(potassiumchannelsblockers,PCBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非选择性：四乙基胺（TEA）4-氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲4、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔（二）钾通道开放药(potassiumchannelsopeners,PCOs)根据化学结构分7组用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等18第三节钙通道阻滞药(calciumchannelblockers，CCB)19概念：是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药(calciumantagonists)概述钙离子的生理意义参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等20一、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药1.二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓类（硫氮卓类，BTZs）：地尔硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米（verapamil）等（二）非选择性钙拮抗药普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等21二、钙拮抗药的作用机制α亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位---与钙拮抗药结合→通道蛋白质构象变化→阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。1.通道的机能状态与药物的理化性质：静止态：通道关闭，但可被激活；激活态：通道开放，Ca2+转运;维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子降低开放速率失活态：通道关闭，不能被激活。硝苯地平：具有疏水分子延长失活时间23Nif失活态(d=1,f=0)细胞膜外侧细胞膜内侧静止态(d=0,f=1)电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活)(失活）Ca2+激活态(d=1,f=1)Ver2.频率依赖性:通道开放越频繁，阻滞作用越强对房室结作用占优势对心脏选择性高；维拉帕米，地尔硫卓3.电压依赖性:除极水平越高，阻滞作用越强扩血管作用占优势对血管选择性高硝苯地平25三、钙拮抗药的药理作用1.对心肌的作用（1）负性肌力作用(直接作用)间接作用：扩血管、降血压→反射性交感神经兴奋→正性肌力（硝苯地平作用强）（2）负性频率和负性传导作用抑制窦房结4相Ca2+内流→4相除极速度↓→自律性↓→心率↓抑制房室结0相Ca2+内流→0相除极速度↓→房室传导↓整体---反射性交感神经兴奋---部分抵消维拉帕米、地尔硫卓：作用强硝苯地平：作用弱2.对平滑肌的作用（1）血管平滑肌全身小A舒张→外周阻力→BP↓冠A舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用较强舒张肾脏小动脉→利尿（2）其他平滑肌松弛支气管平滑肌：防治哮喘较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用最强3.抗动脉粥样硬化作用①阻止钙超负荷造成的动脉壁损害②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁的顺应性。③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞④降低细胞内胆固醇的水平4.对红细胞和血小板结构和功能的影响（1）对红细胞的影响减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性（2）对血小板活化的抑制作用5.对肾脏功能的影响增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影响小；有排钠利尿作用。30四、钙拮抗药的临床应用1、高血压：理想的抗高血压作用2、心绞痛(anginapectoris)：变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。Ca2+拮抗药是首选药(硝苯地平）稳定型：劳累、激动时发作。三类药物均可使用不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作维拉帕米和地尔硫卓效果好3、心律失常：室上性心动过速首选维拉帕米4、脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛5、其他：雷诺病—尼莫地平、硝苯地平预防动脉粥样硬化支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—维拉帕米对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂）—维拉帕米【体内过程】口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低，肝中代谢，肾脏排泄【不良反应】1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞及心功能抑制。331.离子通道的分类；2.作用于钠通道的药物，作用于钾通道的药物分类，用途；3.掌握钙通道阻滞药的分类、药理作用和临床应用。复习题：