肾脏病常用免疫抑制剂2014

IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2RCytokinesynthesis肾脏病常用免疫抑制剂莫樱中山大学附属第一医院儿科概述•免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制•免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法•免疫抑制剂定义：通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应概述免疫抑制剂分类：•糖皮质激素类：泼尼松，甲泼尼龙•细胞毒类：环磷酰胺，苯丁酸氮芥•钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A，他克莫司•代谢拮抗剂：硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯来氟米特，咪唑利宾•生物抑制剂：抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体抗CD20抗体，抗CD25抗体IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R糖皮质激素药理作用•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用•抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生•干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用不同种类糖皮质激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松1119010011.25-1.5中效泼尼松440.860541.25-1.5泼尼松龙440.820022041.25-1.5甲泼尼龙550.5180119051.25-1.5长效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮质激素应用的注意事项•严格掌握适应症•详细了解有无禁忌症•遵循方案•密切观察副作用糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用-严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)-严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压-精神病，青光眼，病毒性肝炎糖皮质激素应用的注意事项•可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝脏代谢)：利福平，苯巴比妥•肝功能异常的患者可换用甲强龙•严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药•病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗•极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量•充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性，抑制多种炎症介质的释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大•大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成，从而减低免疫复合物的生成•静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60～90min，能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少MP静脉冲击治疗注意事项•冲击剂量：15-30mg/kg，最大不超过1000mg•冲击时间：1-2小时，约《500mg/h•需要心电监护、血压监护•冲击当天不需要口服激素•有qd×3天；qod×3天MP静脉冲击治疗副作用•恶心、呕吐•高血压•感染•消化性溃疡•高凝状态•心功能不全儿童用药注意事项儿童用药注意事项•采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)•口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用•如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生儿童用药注意事项儿童用药注意事项•因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意•对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用•儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感染，故应注意儿童用药注意事项儿童用药注意事项•全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育，至儿童身材矮小，故应慎用•长期应用须密切观察不良反应。用药期间应定期检测血压、体重、身高、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R环磷酰胺特性•白色结晶或结晶性粉末，水溶液不稳定，最好现配现用•体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用•作用机制：与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，主要作用于细胞分裂周期S期，对其它各期也有影响，属周期非特异性药物使用方法•静脉NIH方案：0.5-1g/m2+NS100ml静脉滴注，1小时，1次/月×6个月国内方案：8-12mg/kg+NS100ml×2d每2周1次，累积量150mg/kg•口服环磷酰胺的不良反应与对策感染•是环磷酰胺最严重的不良反应•约1/3病人的死亡与感染有关•呼吸道、消化道及泌尿系感染多见•病原体可为细菌、病毒、真菌等•带状疱疹发生率高于单用激素或其他免疫抑制剂感染-对策•环磷酰胺治疗之前，须常规排除结核病等潜在的慢性感染•治疗中出现发热等感染症状时，作病原学学检查，要积极使用足量、有效的抗生素•带状疱疹是应用免疫抑制药治疗患者常见的病毒感染。一旦出现，应立即使用阿昔洛韦，静脉输注免疫球蛋白，并将免疫抑制药减量骨髓抑制•主要是粒细胞系统受抑制，一次大剂量治疗后3天左右粒细胞开始下降，7-14天降至最低点，21天左右恢复•几乎不出现红细胞系统受抑制•仅少数病人出现血小板减少•与环磷酰胺的剂量有关，也存在病人个体敏感性的差异骨髓抑制-对策•白细胞计数3.0-4.0×109/L，CTX剂量减半•白细胞计数低于3.0×109/L，暂时停药•白细胞显著减少的患者（粒细胞计数低于1.0x109/L，或白细胞低于2.0x109/L）可应用粒细胞集落刺激因子（狼疮患者禁用-激发狼疮活动）胃肠道反应-对策•表现-上腹胀、食欲下降等，严重者可出现恶心，甚至呕吐-一般3天内可恢复，少数可持续5天•对策-鼓励少食多餐，进食清淡易消化的食物-呕吐严重者可用昂丹司琼等止吐药治疗肝脏毒性•机制：环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛的肝脏毒性作用•表现：肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高•对策：监测肝功能降酶、护肝治疗—还原型谷胱甘肽甘草酸二铵(甘利欣)膀胱毒性•近期可出现出血性膀胱炎，远期出现膀胱纤维化，少数可致膀胱癌•主要发生于每日口服环磷酰胺或隔日静脉注射环磷酰胺的连续小剂量用药的患者，而较少发生于间隔大剂量环磷酰胺冲击治疗的患者•机制--药物的代谢产物丙烯醛对膀胱移行上皮的持续性刺激作用膀胱毒性-对策•鼓励患儿多饮水•勤排尿，每2-3小时让患儿小便1次，让膀胱无储留，以降低药物代谢产物在膀胱内的浓度及持续时间•大剂量治疗时水化：≥20ml/kg，1/3-1/2张，总量1/3在冲击前静脉滴入，余2/3量在冲击完后继续滴入•在补液和饮水同时严密监测液体的出人量•尿路保护剂-美司钠抗利尿激素分泌不当综合征•作用机理：与其或具有ADH样作用或能促进垂体ADH释放或能提高肾小管及集合管对ADH的敏感性作用有关。导致水潴留、稀释性低钠血症、尿钠排出增多及尿渗透压增高•临床表现：血清钠在短时间内(48h)迅速下降至≤120mmol/L，可发生急性脑水肿，出现恶心、呕吐、神志改变，甚至发生脑疝、中枢性呼吸衰竭对策•CTX开始后观察有无呕吐、尿量减少、头痛、嗜睡•患儿有明显的尿少、呕吐，监测急诊生化•尿少：速尿•低钠：3%氯化钠，静滴•抽搐：力月西皮肤、黏膜、毛囊损害•抑制口腔黏膜的快速增殖，引起口腔炎•药物性皮炎•脱发与剂量及个体耐受性有关，停药后可缓解向病人解释，消除其恐惧和担忧心理必要时可暂时用假发，以解决外貌问题心脏损害•基本病理为弥漫性血管炎•可引起心肌病、心肌梗死、传导阻滞、冠状动脉炎•大剂量(120～240mg/kg)可导致出血性心肌坏死，心衰性腺抑制•男性精子数量和功能降低，女性提早闭经•年龄愈大者，提早闭经的危险性就愈大•严重影响病人的生活质量性腺抑制-对策•对病人的病情和可能的预后重新进行评估，权衡治疗的利弊，尽可能用其它不抑制性腺的药物替代环磷酰胺•为了挽救病人的生命或脏器功能（如狼疮肾炎的肾功能），不可为了保存病人的性功能而舍去其性命•对于病情相对较轻者，可考虑用其它免疫抑制药（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）替代远期的致癌作用•主要是膀胱癌和血液系统的肿瘤•与环磷酰胺累积剂量有一定关系：-累积剂量10g，没有远期致癌作用-累积剂量30g，致癌的危险性随剂量增加而增加-累积剂量超过100g，致癌的危险性明显增加发生膀胱癌的病人中，环磷酰胺的平均累积剂量是105g其他•肺纤维化较少见•偶有发热、过敏、视力模糊、幻觉等IL-2RActivationbyantigenDNAsynthaseMitosisIL-2R钙调磷酸酶抑制剂环孢素A，他克莫司（FK506）CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBCytokinegenetranscriptionCNI作用机制药代动力学他克莫司的吸收-主要吸收部位在空肠-进食可影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量-空腹服药的平均血药浓度是进食时服药的两倍药代动力学他克莫司服药方式-应在空腹（在进食前1h或进食后2-3h）服药-每日服药两次（早晨和晚上）-整粒吞服，最好用水送服-必要可将胶囊内容物悬浮于水药代动力学环孢素A（CsA）服药方式-CsA是亲脂分子，脂溶性食物使CsA血药浓度增加。故胶囊需饭后服用。CsA用牛奶、果汁送服可增加药物吸收-CsA口服油剂对胃肠有一定的刺激性，需用葡萄糖、牛奶等按1∶10稀释后服用-同服葡萄汁、脂肪等可增加吸收药代动力学代谢-通过肝脏的细胞色素酶P450(CYP)3A酶代谢-严重肝功能障碍使药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高-抑制或诱导CYP3A的药物均可影响其代谢药代动力学增加血浓度的药物：抑制CYP3A4酶-抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑-抗生素：红霉素、克拉霉素、阿齐霉素氯霉素、黄连素、甲硝唑-钙离子拮抗剂：地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平-H2受体阻断剂：西米替丁-五昧子甲素（五酯片）药代动力学降低血浓度的药物：CYP3A4酶活性增强-抗癫痫药：苯巴比妥、卡马西平-抗结核药：利福平-抗真菌药：卡泊芬净-糖皮质激素？药代动力学减少费用的策略-减少药物剂量.使用酮康唑(5岁25mg/d,5岁50mg/d).使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂-增加吸收：FK506在进食前1h或进食后2-3h服药CsA饭后服用，用牛奶、果汁送服血药浓度血药浓度的监测-测定服药后12h谷浓度-口服后第1周开始检测，如在目标谷浓度范围内则每月1次×3次-长期维持性治疗，尤其肾功能稳定时可延长血药浓度测定间期，每3月1次-更改药物或病人状况出现变化可能影响血药浓度时即测定-出现肾功能下降提示有肾毒性应时即测定血药浓度和剂量根据有效性（尿蛋白）、肾脏耐受性（血肌酐）和血药浓度调整剂量-诱导期血药浓度可偏高，缓解期可低-激素耐药、病理非微小病变者，血药浓度可偏高-频复发或激素依赖者，血药浓度可偏低-如达到缓解，即使血药浓度偏低，药物可不加量血药浓度和剂量监测血药浓度另一目的是防止药物毒性，FK506谷浓度20μg/L时药物毒性的危险性增加-血肌酐较基础值增高30％(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，