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第四部分临床资料1地奥司明片供临床医师参阅的临床前药理毒理研究及文献的综述静脉曲张已成为危害人民生命健康的常见疾病，重压、缺少运动、口服避孕药、怀孕、更年期、肥胖、衰老、遗传等因素都可导致静脉曲张。静脉曲张可导致静脉炎的发生，造成下肢溃疡、截肢乃至危及生命，静脉曲张还可导致痔疮的发生，痔疮是由于直肠下端粘膜下和肛管或肛缘皮下的静脉曲张、扩大造成的，是一种常见疾病，俗话说“十人九痔”，其发病率约为总人口的25％～40％，五十岁以上的人痔疮发病率为60-70%。当病人患痔疮时，会出现便血、痔块脱落、疼痛、瘙痒等症状，给患者的生活带来很大的不便和痛苦。静脉壁软弱、静脉瓣缺陷及静脉内压力升高是引起静脉曲张的主要原因，因此，增加静脉血管的张力，降低静脉内压力和防止静脉瓣缺陷就可有效地治疗静脉曲张。在欧洲，人们很早就使用天然黄酮类药物来保持静脉血管的健康、提升静脉流动顺畅性和支持循环系统。地奥司明是法国施维雅公司生产的一种新的、可用来治疗慢性静脉功能不全、静脉曲张、下肢溃疡和痔疮的天然黄酮类衍生物，它是目前唯一可以口服的、具有治疗作用的药物，其作用机制为增加静脉的张力、降低静脉丛的括张和淤滞，防止动静脉吻合功能障碍，对微循环具有保护作用，可以使毛细血管的高通透性正常化和增加毛细血管抗性，促进淋巴循环，降低由于局部炎症引起的充血性水肿，其疗效已经经过严格的、在急性痔疮发作病人进行的和有安慰剂对照的双盲试验中得到了证实。对于微第四部分临床资料2循环系统，地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的粘附，移行，崩解释放炎性物质，如组织胺，缓激肽，补体，白三烯，前列腺素，过多的自由基等，从而降低毛细血管的通透性及增强其抵抗力，地奥司明还具有降低血液粘滞度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况。在治疗静脉曲张、下肢溃疡和痔疮方面，与目前临床上常用的各种药物相比，本品具有使用方便、疗效高和副作用低等特点，本品口服吸收良好，推荐剂量为每日两次，每次450mg（1片），对于急性痔疮患者，第1-4天每日两次，每次1350mg（3片），第5-7天每日两次，每次900mg（2片）。在临床使用剂量范围内，患者对本品的耐受性良好，副作用发生率低，使用安全，可长期服用。一、药效试验（文献资料[1]）对大鼠爪的诱导肉芽肿试验表明，长期口服每日100mg/kg剂量的地奥司明可大大抑制前列腺素E2在炎症部位的合成，同时也可减少血栓烷B2浓度的增加。对大鼠由缓激肽或局部缺血诱导的提睾肌微脉管高通透性试验表明，在试验前18小时和2小时各服用一次100mg/kg剂量的地奥司明可大大降低提睾肌微脉管的通透性。在链脲菌素诱导的大鼠肾小球微脉管通透性试验中，在注射链脲菌素两天前开始服用每日300mg/kg剂量的地奥司明一直持续5个月，可大大降低尿蛋白浓度，同时血浆肌氨酸酐浓度也有降低。在对麻醉狗胸部淋巴腺流量的干扰试验中，静注地奥司明12.5mg/kg后10分钟内可使淋巴流量比正常情况下高出191%，同时可观察到淋巴管的收缩更加剧烈。药效学试验结果表明地奥司明可抑制局部炎症引起的水肿，第四部分临床资料3降低微脉血管通透性，促进淋巴循环，阻止氧自由基的形成，是具有高活性的抗静脉曲张药物。二、一般药理作用（文献资料[2]）对地奥司明一般药理研究结果表明，地奥司明的作用主要限于静脉循环、淋巴循环及微循环系统，未见对中枢和周围神经系统、呼吸系统、泌尿系统及胃肠道蠕动功能的影响。三、毒理学（一）急性毒性（文献资料[3]）在小鼠、大鼠和灵长类动物口服给药急性毒性试验中，单次口服治疗量35倍和180倍的药物未发现有任何毒性和致死性，由于该药物的超低毒性，未能测得准确的LD50，只能确定该药的LD50大于3000mg/kg。（二）长期毒性（文献资料[3、4]）大鼠连续50天口服给药200mg/kg未产生任何毒性或异常，小鼠连续196天口服给药60mg/kg和620mg/kg也未见产生任何毒性或异常，对小猪连续180天口服给药50mg/kg和250mg/kg也未产生任何异常或毒性反应。（三）致突变试验（文献资料[3]）根据细菌基因突变试验，哺乳动物体外细胞染色体变异试验，真核生物体外基因突变试验，体内染色体诱导裂变损伤试验和DNA修补试验的结果表明，地奥司明无基因毒性。（四）生殖毒性试验（文献资料[3、4]）第四部分临床资料4大鼠口服治疗量的37倍量的药物后，其生殖功能未见受到任何损害，也未见产生胚胎毒性和子鼠发育不良。在小鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天50mg/kg后，与控制组相比，未见子鼠骨架、死亡率及器官发育出现异常，在大鼠母鼠交配后第4至12天给予地奥司明钠盐每天100mg/kg后，与控制组相比，未见每胎产仔数、子鼠骨架及器官发育出现异常。四、药代动力学试验（文献资料[4、5、6]）健康志愿者口服本品后，在消化道内吸收迅速，1-2小时后在各器官和血浆中即达到浓度峰值，同时伴随快速的新陈代谢，在各器官中无浓度积累现象，在体内经过肝肠循环，广泛分布于各组织，具有较大的分布容积，血浆中未发现地奥司明原药，但存在地奥司明的脱糖基产物香叶木素，香叶木素于1小时后可达血药浓度峰值，为417ng/ml，2小时后开始缓慢降低，分布容积约62.1L，半衰期约26-43小时。本品代谢主要在胃肠内腔和肝脏内进行，代谢方式与其它黄酮类化合物类似，首先在肠道内进行脱甲氧基化、脱甲基化、羟化反应，再在肝脏内进行氧化和结合反应，代谢产物主要有马尿酸、葡糖醛酸和烷基酚酸。本品以原药和代谢物形式排出，主要通过大便和尿液排泄，在服药后前24小时通过尿液和大便排泄量基本相同，接下来的24小时内主要通过大便排泄，大部分药物在24至48小时内排出体外，清除半衰期为11小时。五、临床研究见参考文献[2、4、7]。第四部分临床资料5综上所述，地奥司明作为一个口服天然黄酮类药物，在治疗静脉曲张、下肢溃疡和痔疮等疾病方面具有独特的疗效，具有服用方便，副作用小，患者耐受性好等优点，不失为一较理想的抗静脉曲张药物，值得在临床上推广使用。参考文献：[1]Angiology，1994，45(6)，524-530。[2]Angiology，1994，45（6），419-427。[3]Angiology，1994，45（6），579-584。[4]TheMemorandumofFDA。[5]Arzneimittelforschung1977；27（9）：1688-1691。[6]XENOBIOTICA，1993，23（12），1345-1352。[7]《中华普通外科杂志》2000年第15卷第7期。