非酒精性脂肪性肝病诊疗现状

非酒精性脂肪性肝病诊疗现状与抗炎保肝药的临床应用大纲非酒精性脂肪性肝病简介非酒精性脂肪性肝病诊疗现状抗炎保肝药在NAFLD综合治疗中的应用脂肪性肝病（FLD）酒精性肝病（ALD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH）NASH相关肝硬化脂肪肝的分类正常肝脏NAFLD定义NAFLD是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关性肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题。NAFLD定义和类型NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因普通成人NAFLD患病率为20%-33%，其中NASH和肝硬化分别占10%-20%和2%-3%肥胖症患者SFL患病率为60%-90%、NASH为20%-25％、肝硬化为2%-8%2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%-55%和27%-92%中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.NAFLD流行病学中国人群中代谢综合征和超重的流行率GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet,2005,365:1398–405.MetabolicsyndromeOverweight2000-2001年中国MS及超重者的估算总数GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet,2005,365:1398–405.FanJG,et,al.FattyliverandthemetabolicsyndromeamongShanghaiadults.[J].JGastroenterolHepatol,2005,20:1825-1832.脂肪肝和代谢综合征密切相关GuDF,etal.PrevalenceofthemetabolicsyndromeandoverweightamongadultsinChina[J].Lancet2005,365:1398–405.FanJG,FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina[J].JHepatol,2009,50(1):204-210.展玉涛.儿童非酒精性脂肪性肝病研究进展[J].实用肝脏杂志，2006,9(2):101-103.范建高，贾继东．脂肪性肝病诊疗进展[M].人民卫生出版社，北京，第二版：72.我国高血脂、高血压、糖尿病、肥胖症患者逐渐增加，NAFLD发病率也越来越高！儿童NAFLD发病率约2%-4%，发达地区成人NAFLD发病率约15%！庄辉院士：我国脂肪肝患者至少有1.16亿，已超过慢乙肝患者(9300万)！NAFLD在中国形势很严峻5-10y10-15y10y单纯性脂肪肝NASH肝硬化肝病相关死亡17%15-25%亚急性肝衰竭HCC肝移植后复发NAFLD的自然史及转归McCulloughAJ.Theclinicalfeatures,diagnosisandnaturalhistoryofnonalcoholicfattyliverdisease.ClinLiverDis2004;8:521.AlwisNMW.Non-alcoholicfattyliverdisease:Themistgraduallyclears.JournalofHepatology,2008,48(1):S104–S112.129例NAFLD定群研究观察13.7年NASH71例，肝硬化4例19人死亡：•肝脏相关2.8%vs0.2%总人群•心血管15.5%vs7.5%总人群NAFLD病死率的调查Ekstedt.M,et,al.Long-termfollow-upofpatientswithNAFLDandelevatedliverenzymes.JHepatology,2006,44(4):865-873.NAFLD可使＜50岁患者寿命缩短4岁，＞50岁者缩短10岁；NASH5年和10年生存率分别为67％和59％，而同期对照ASH分别为38％和15％；NAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者;Dam-LarsenS,etal.Longtermprognosisoffattyliver:riskofchronicliverdiseaseandDeth.Gut2004;53:750-55.MatteoniCa,etal.Nonalcoholicfattyliverdisease:aspectrumofclinicalandpathologicalseverity.Gastroenterology1999;116:1413-19；AdamsLA,etal.Thenaturalhistoryofnonalcoholicfattyliverdisease:apopulationbasedcohortstudy.Gastroenterology,2005;129:113-21.影响NAFLD预后的主要因素原发性因素向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/胰岛素抵抗（～100％）高甘油三酯血症（50－70％）继发性因素中毒性•酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性•TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术•旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他•伴IR–多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷•不伴IR–HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD•先天性代谢性疾病（wilson病，α1AT缺乏，线粒体病变）NAFLD的原发和继发性相关因素脂肪肝:+二次打击：TG/FA↑IR、氧应激线粒体功能不全细胞因子、营养改变脂肪毒：NASH：脂质异位/MSLCFATG/FA↓脂肪乙酰CoA二酰甘油神经酰胺图：NAFLD：二次打击与脂肪毒CaveM,etal.Nonalcoholicfattyliverdisease:predisposingfactorsandtheroleofnutrition.TheJournalofNutritionalBiochemistry,2007,18(3):184-195.NAFLD的发病机制糖耐量异常血脂异常高血压肥胖高尿酸血症高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症内皮功能异常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病胆结石MS组分NAFLD是代谢综合症的肝脏表现无脂肪肝轻度脂肪肝重度脂肪肝P值例数66458377809空腹血糖受损2012（30.3%)3312(39.5%)377(46.6%)0.001糖尿病231(3.5%)635(7.6%)139(17.2%)0.001高甘油三脂血症1171(16.8%)3739(43.0%)558(66.3%)0.001血压（≥130/85)2918(41.9%)4729(54.4%)603(71.6%)0.001BMI≥251467(22.1%)4629(55.3%)729(90.1%)0.001AST或ALT≥1×ULN493(7.1%)1877(21.6%)506(60.1%)0.001脂肪肝的严重度(B超)和代谢综合征危险因素相关（n＝16486）HsiaoP.J,etal.Significantcorrelationsbetweenseverefattyliverandriskfactorsformetabolicsyndrome.JGastroenterolHepatol2007;22(12):2118-2123.NAFLD是代谢综合症的肝脏表现储存热量不足过多热量脂肪细胞TG↑肌肉TG↑肝TG↑细胞TG↑全身TG肥胖胰岛素抵抗中心性肥胖是代谢综合征的发病源头PaschosPetal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandmetabolicsyndrome.ClinClinLiverDis2007,11:105-€€117.胰岛素抵抗是MS的核心胰岛素敏感状态胰岛素抵抗状态LeclercqIA.Insulinresistanceinhepatocytesandsinusoidallivercells:Mechanismsandconsequences.JHepatol.2007,47:142-156.胰岛素糖输出糖利用脂肪贮存脂肪组织肌肉血糖正常20糖输出糖利用脂肪组织肌肉胰岛素脂肪贮存高血糖高胰岛素血症FFAFFAFFA胰岛素抵抗与胰岛素敏感示意图21流行病学21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年22流行病学另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群0%10%20%30%40%50%60%70%普通人群1型糖尿病2型糖尿病10-24%63%5%23脂肪肝的发病机制第一次打击学说胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下•游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生•肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降•合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降•脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素2425脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝纤维化肝硬化脂肪堆积致肝肿大可逆转疤痕组织形成疤痕组织无法逆转结缔组织生成破坏肝细胞病变不可逆转非酒精性脂肪性肝病诊疗现状推荐1诊断标准1.1临床诊断；1.2病理学诊断；1.3影像学诊断；1.4MS诊断推荐2排除标准合并病毒性肝病的排除方法；关于乙醇摄入量的界定推荐3病情评估综合各影响因素，进行有效的病情评估中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.NAFLD的诊断策略NAFLD需符合以下条件(1)无饮酒史或饮酒量折合乙醇量140g/周(女性70g/周)(2)排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等特定疾病(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486推荐1.1临床诊断获取病史来源患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境代谢性疾病家族簇集倾向肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值非肥胖/DM者体格性消瘦、VF集聚、AT营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及TNFα相关的前验状态、药物性损害病史收集肝功能检查糖代谢指标脂代谢指标促炎状态促凝状态血管内皮功能异常氧应激相关指标自身抗体排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等NAFLD实验室检查NASHALT,AST,GGT异常的发生率：GGT↑为60-70%,ATL↑为40-50%,AST↑为20-30%,线粒体AST、AST/ALT(AAR)↑更有意义美国NHANES-II